雙倍氯吡格雷維持劑量與替格瑞洛對慢代謝型患者的臨床效果

申文彬，白靜，陳素芳，劉會君，李國慶，王明昭，張瑞霞，蘇邵萍，王禹*

(解放軍371中心醫院：1心血管內科，3腫瘤科，4財經處，5藥械科，新鄉 453000；解放軍總醫院：2心血管內科，6門診部干部診療科，北京 100853)

冠心病患者行經皮冠狀動脈介入(percutaneous coronary intervention，PCI)術后使用雙聯抗血小板(阿司匹林+氯吡格雷)預防主要不良心血管事件(major adverse cadiovascular events，MACEs)的發生已成為一種經典方法[1]。人群對阿司匹林藥物反應的差異較小，發生阿司匹林藥物抵抗的概率較低[2]。然而，人群中約1/3冠心病患者存在氯吡格雷藥物抵抗現象[3]，造成人群對氯吡格雷藥物存在抵抗的原因很多，主要是氯吡格雷藥物代謝基因不同、是否為急性冠狀動脈綜合征、是否合并糖尿病等因素[1,4-6]。文獻報道，與氯吡格雷藥物代謝相關基因的研究熱點有細胞色素P450基因超家族(cytochrome P450 proteins,CYP)、對氧磷酶1(paraoxonase 1，PON1)、人ATP結合盒轉運體B1(human ATP binding cassette transporter B1，ABCB1)等基因[6-8]。其中CYP基因多態性與氯吡格雷藥物抵抗相關性較強[1,9],CYP2C19基因野生型為CYP2C19*1，而CYP2C19*2或CYP2C19*3攜帶患者對氯吡格雷藥物抵抗的發生率明顯升高[4]。降低氯吡格雷藥物抵抗的方法有增加氯吡格雷藥物負荷劑量、維持劑量或更換為替格瑞洛等[10-12]。既往研究未明確何種方法的效果更優，本研究針對慢代謝型患者使用雙倍氯吡格雷維持劑量與替格瑞洛兩者間的效果進行探討。

1　對象與方法

1.1　研究對象

選取2014年6月至2016年9月解放軍總醫院心血管內科行PCI且CYP基因檢測結果為慢代謝型(CYP2C19*2/*2、CYP2C19*2/*3、CYP2C19*3/*3)患者205例[6]，隨機數字表法分為氯吡格雷組103例和替格瑞洛組102例。納入標準：年齡大于18歲；行PCI且CYP2C19檢測結果為慢代謝型患者。排除標準：對阿司匹林、氯吡格雷或替格瑞洛過敏患者；不能持續口服雙聯抗血小板藥物達12個月者；同時服用華法林等抗凝藥物患者；估計腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)<30 ml/(min·1.73m2)的患者；預期壽命<1年患者。

1.2　基因檢測

基因檢測由解放軍總醫院藥學實驗室承擔，方法為核酸芯片雜交法，檢測設備為BE-2.0生物芯片識度儀、BR-526-24全自動雜交儀，由上海百傲科技有限公司生產。患者入院當天抽取靜脈血3 ml，加入依地酸二鈉(ethylenediaminetetraacetate，EDTA)抗凝，按照外周血細胞DNA提取試劑盒步驟說明提取DNA后，瓊脂糖凝膠電泳檢測目的條帶。聚合酶鏈反應(polymerase chain reaction，PCR)儀擴增后，按照核酸芯片雜交試劑盒步驟說明應用DNA測序儀進行基因測序，分析患者CYP2C19基因型。

1.3　冠狀動脈造影及PCI

經橈或股動脈入路， 6F或7F動脈鞘經橈動脈時動脈鞘內給予維拉帕米1 mg，造影后對狹窄血管進行PCI，包括球囊擴張、支架置入、血栓抽吸等。術中采用比伐蘆定或肝素抗凝。支架置入成功定義為殘余管腔狹窄<25%，無內膜撕裂或夾層，PCI術后血流心肌梗死溶栓試驗(thrombolysis in myocardial infarction，TIMI) 評分3級[3]。

1.4　PCI術后用藥

根據檢測結果按照美國食品和藥品管理局建議調整給藥劑量[6]。氯吡格雷組患者給予硫酸氫氯吡格雷[賽諾菲(杭州)制藥有限公司，國藥準字H20056410]300 mg負荷劑量，雙倍維持劑量150 mg/d，3個月后更改為75 mg/d；替格瑞洛組患者每天給予替格瑞洛(阿斯利康制藥有限公司，國藥準字J20130020)180 mg負荷劑量，90 mg維持劑量，2次/d，所有患者使用雙聯抗血小板藥物時間均為12個月。并于12個月后進行電話隨訪。

1.5　比較指標

比較2組患者MACEs的發生。MACEs包括支架內血栓、腦卒中、靶血管再次血運重建、心源性死亡、再次發作胸痛、因胸痛再次入院治療。支架內血栓:明確的支架內血栓，由冠狀動脈造影確認。心源性死亡：由任何原因引起的因心臟導致的死亡，也包括未知原因死亡與PCI并發癥相關死亡。腦卒中：任何原因引起的缺血性或出血性事件導致局部神經功能障礙，至少持續24 h。靶血管再次血運重建：靶血管任何的再次介入或者搭橋治療，其中靶血管包括病變血管的上游、下游和分支血管。再次發作胸痛：胸痛癥狀較術后明顯加重，包括活動后、靜息時以及胸痛時心電圖改變的患者。因胸痛再次入院治療：術后因胸痛再次入院治療，不包括正常復查患者[13]。

1.6　統計學處理

2　結　果

2.1　2組患者基線資料比較

2組患者年齡、性別、體質量指數(body mass index，BMI)、血小板計數、eGFR、ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)、非ST段抬高型心肌梗死(non-ST-segment elevation myocardial infarction，Non-STEMI)、高血壓、高脂血癥和既往是否行PCI等差異無統計學意義(P>0.05；表1)。

2.1　2組患者PCI情況比較

2組患者左主干病變、左前降支病變、左回旋支病變、右冠狀動脈病變、單支病變、雙支病變、三支病變、置入支架、支架總長度、支架直徑、球囊預擴張比例、球囊后擴張壓力和球囊后擴張比例差異無統計學意義(P>0.05)。球囊預擴張和支架展開壓力差異有統計學意義(P<0.05；表2)。

2.2　2組患者MACEs發生率比較

2組患者支架內血栓(stent thrombus, ST)、靶血管再次血運重建(target vessel revascularization, TVR)、再次發作胸痛(recurrent angina pectoris，RAP)、心源性死亡、因胸痛再次入院(hospitalization because of angina pectoris,PBAP)差異無統計學意義(P>0.05)。氯吡格雷組MACEs發生率較替格瑞洛組明顯升高[14.6%(15/103)vs5.9%(6/102)]，差異具有統計學意義(P=0.040；表3)。

3　討　論

冠心病患者中約1/3存在氯吡格雷藥物抵抗，從而導致PCI術后MACEs發生率明顯升高[14]。增加患者氯吡格雷藥物抵抗的原因有很多，如糖尿病、急性冠脈綜合征、不同藥物代謝基因型等[5,8]，在此主要針對氯吡格雷藥物代謝基因CYP進行討論。

氯吡格雷在肝臟需經過兩步代謝才能轉化為有活性的產物[4]，CYP2C19在這個過程中發揮了主導作用[4]。CYP2C19基因的野生型為(CYP2C19*1)，功能喪失的CYP2C19基因多態性(CYP2C19*2、CYP2C19*3)與較高的氯吡格雷藥物抵抗發生率有關，進而增加了PCI術后MACEs的發生率。CYP2C19*2、CYP2C19*3基因型在不同種人群中的發生率存在差異，CYP2C19*2在亞洲人群的發生率約為30%，而高加索人群和非洲、美洲人群的發生率分別為13%和18%[4,15,16]。 CYP2C19*3在東亞人群和高加索人群的發生率分別為(5%～10%)和0%[4,15,16]。東亞人群中氯吡格雷慢代謝型幾乎100%是由這兩種基因變異導致的[15]。氯吡格雷藥物抵抗會增加PCI術后圍手術期心肌梗死(peri-operative myocardial infarction，PMI)的發生率，并明顯增加MACEs的發生率[15]。數據顯示，慢代謝性型患者PMI的發生率較快中代謝型患者明顯升高，而快代謝型與中代謝型患者的PMI發生率差異無統計學意義[15]。降低氯吡格雷藥物抵抗的方法有增加氯吡格雷劑量或更改藥物等方法[10,12]，本研究針對慢代謝性患者使用雙倍氯吡格雷藥物維持劑量或使用替格瑞洛的方法。結果提示，相比替格瑞洛組患者，雙倍氯吡格雷組患者MACEs發生率明顯升高，提示針對慢代謝型患者采用雙倍維持劑量的方法效果較差。

表1　2組患者基線資料比較

BMI: body mass index; eGFR: estimated glomerular filtration rate; Non-STEMI: non ST-segment elevation myocardial infarction; STEMI: ST-segment elevation myocardial infarction; HLP: hyperlipidemia; DM: diabetes mellitus; PCI: percutaneous coronary intervention

表2　2組患者PCI情況比較

PCI: percutaneous coronary intervention; LM: left main stem; LAD: left anterior descending coronary artery; LCX: left circumflex artery; RCA: right coronary artery. 1 mmHg=0.133 kPa

表3　2　組患者MACEs發生率比較

MACEs: major adverse cadiovascular events; ST: stent thrombus; TVR: target vessel revascularization; RAP: recurrent angina pectoris; PBAP: hospitalization because of angina pectoris

雖然雙倍氯吡格雷維持劑量可降低氯吡格雷藥物抵抗的發生率，但其抗血小板效果仍無法與替格瑞洛相比[17]。研究提示，糖尿病患者往往伴隨更高的氯吡格雷抵抗發生率，研究者曾經將糖尿病患者氯吡格雷的負荷劑量增加到600 mg，仍未能達到非糖尿病患者同樣的抗血小板效果[5]；也有研究者針對糖尿病患者將氯吡格雷維持劑量增加到150 mg，在60%的患者中仍存在氯吡格雷藥物抵抗[18]。研究者針對CPY2C19進行了類似的研究，針對中代謝型、慢代謝性患者增加氯吡格雷維持劑量，結果提示，與中代謝型患者的抗血小板效果相比，慢代謝型患者明顯較差[6,19]。結合本研究結果提示針對慢代謝型患者，使用替格瑞洛可能會取得更優的臨床效果。本研究不足之處是樣本量較少，觀察時間較短，其有效性和安全性還有待大樣本多中心臨床研究進一步評價。

【參考文獻】