蘆可替尼治療費(fèi)城染色體陰性骨髓增殖性腫瘤的臨床研究進(jìn)展

劉夢琳，趙艷紅

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液內(nèi)科，哈爾濱 150000)

費(fèi)城染色體陰性骨髓增殖性腫瘤(Philadelphia chromosome-negative myeloproliferative neoplasms,Ph-MPN)是一系或多系髓系細(xì)胞異常增殖引起的一組腫瘤，臨床表現(xiàn)為一種或多種血細(xì)胞質(zhì)和量異常、脾腫大、有出血傾向及血栓形成[1]。Ph-MPN主要包括原發(fā)性骨髓纖維化(primary myelofibrosis,PMF)、真性紅細(xì)胞增多癥(polycythemia vera,PV)和原發(fā)性血小板增多癥(primary thrombocythemia,PT)3種類型。傳統(tǒng)治療Ph-MPN可采用羥基脲等化療藥物、干擾素及血細(xì)胞去除術(shù)方法，但其不論在控制疾病進(jìn)展還是改善臨床癥狀方面均效果欠佳。2011年 Janus激酶1/2 (Janus kinase 1/2,JAK 1/2)抑制劑蘆可替尼(ruxolitinib)被批準(zhǔn)為治療PMF的核心藥物。作為靶向藥，ruxolitinib 的出現(xiàn)使骨髓增殖性腫瘤(myeloproliferative neoplasms,MPN)的治療發(fā)生了變化，其不僅在改善患者臨床癥狀方面具有顯著效果，而且表現(xiàn)出控制疾病進(jìn)展的特殊優(yōu)勢。本文旨在對ruxolitinib的作用機(jī)理及其治療Ph-MPN的研究作一綜述，以期為臨床用藥提供參考依據(jù)。

1　疾病特點(diǎn)

Ph-MPN是以多系髓系細(xì)胞(紅系、粒系和巨核系)增殖為主要特征的造血干細(xì)胞腫瘤，特點(diǎn)如下。(1)骨髓有核細(xì)胞增多， 增殖的細(xì)胞可向終末分化成熟，多不伴發(fā)育異常；(2)外周血一系或多系細(xì)胞增多，外周器官浸潤，常伴肝脾腫大。Ph-MPN包括PMF、PV和PT3種類型。由于Ph-MPN患者血細(xì)胞過度增殖，可導(dǎo)致血液淤滯，黏稠度增加，后者可成為各種心腦血管疾病的高危因素，因而該類患者有并發(fā)高血壓、腦卒中的可能。研究表明，1973～2015年，PMF的發(fā)病率從0.1%增加至1%，中位發(fā)病年齡為70歲；PV從0.4%增至2.8%，中位發(fā)病年齡為65歲；PT從0.38%增長到1.7%，中位發(fā)病年齡為68歲[2]。但生存率與之前比較有顯著改善，其原因可能與人們對疾病認(rèn)識的深入、診斷技術(shù)的發(fā)展等有關(guān)，更重要的是，靶向藥物ruxolitinib的出現(xiàn)在Ph-MPN疾病治療與控制方面展現(xiàn)出其獨(dú)特優(yōu)勢。

2　Ph- MPN發(fā)病機(jī)制及蘆可替尼作用機(jī)制

2005年研究表明，約50%的Ph-MPN患者存在JAK2V617F突變[3]。JAK 2是定位于9號染色體短臂2區(qū)4帶(9p24)的胞內(nèi)酪氨酸蛋白激酶，與JAK 1、JAK 3及酪氨酸激酶2(tyrosine kinase 2,TYK 2)同屬Janus激酶家族。作為非受體型酪氨酸激酶，JAK 2在紅系、粒系、巨核系造血祖細(xì)胞分化及增殖相關(guān)信號傳導(dǎo)過程中起關(guān)鍵作用。JAK2V617F突變是一種獲得性突變，是因位于假激酶結(jié)構(gòu)域(JAK homology domain,JH)617位密碼子(GTC)第一位堿基發(fā)生G-T的替換，導(dǎo)致編碼的纈氨酸被苯丙氨酸替代，使JAK 2激活表達(dá)，從而使JAK-信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活因子(Janus kinase-signal transducer and activator of transcription,JAK-STAT)信號通路激活，使造血祖細(xì)胞在缺乏促造血因子的情況下仍能持續(xù)增殖，最終導(dǎo)致疾病的發(fā)生。其中，在JAK2V617F突變陰性的PMF患者中，證實(shí)存在JAK 2-STAT 通路的異常活化，而外周血的單個(gè)核細(xì)胞內(nèi)同時(shí)存在JAK 1的高度活化。另一方面，PMF患者體內(nèi)存在高水平的循環(huán)炎癥因子，如白細(xì)胞介素-6和腫瘤壞死因子-α，這些細(xì)胞因子可能與骨髓纖維化患者出現(xiàn)高分解代謝狀態(tài)及體質(zhì)癥狀(如體質(zhì)量減輕、乏力等)有關(guān)，因這些炎癥因子大多通過JAK 1傳導(dǎo)信號激活而增加。

Ruxolitinib是JAK 1、JAK 2的選擇性抑制劑，亦是一種三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)類似物，可通過競爭性抑制JAK 1/2激酶結(jié)構(gòu)域，催化亞基上的ATP結(jié)合位點(diǎn)來實(shí)現(xiàn)對JAK活性的抑制作用，即從發(fā)病機(jī)制上治療疾病；另外，ruxolitinib還可抑制炎癥因子的JAK 1信號傳導(dǎo)，減輕患者相關(guān)臨床癥狀，且ruxolitinib對于野生型及突變型的JAK 2 均有抑制作用。

3　治療

在用于治療Ph-MPN患者5年多之后，ruxolitinib仍然是唯一被批準(zhǔn)用于治療MPN的JAK 1/2抑制劑。在此期間，研究者已經(jīng)了解到許多關(guān)于ruxolitinib 的功效和安全性概況，認(rèn)為其具有改善相關(guān)性癥狀和控制疾病進(jìn)展的獨(dú)特性。ruxolitinib給患者帶來巨大益處的同時(shí)，其引起的不良反應(yīng)亦應(yīng)引起我們的注意。目前異基因造血干細(xì)胞移植仍然是唯一具有治療潛力的治療模式，可供給所有高危Ph-MPN患者。接受ruxolitinib的患者進(jìn)行造血干細(xì)胞移植的時(shí)機(jī)雖然尚不確定，但國外已有研究證實(shí)，使用ruxolitinib治療并不影響異基因造血干細(xì)胞移植的結(jié)果，并且該藥物應(yīng)持續(xù)到異基因造血干細(xì)胞移植后。以下針對ruxolitinib治療PMF、PV及PT的治療近況進(jìn)行具體探討分析，以期為臨床指導(dǎo)用藥提供參考。

3.1　PMF的治療

2011年ruxolitinib被批準(zhǔn)用于PMF的治療。國外文獻(xiàn)報(bào)道[4]，在治療中危或高危PMF患者時(shí)，接受ruxolitinib治療24和48周的患者脾臟體積減少≥35%。且COMFORT-Ⅰ試驗(yàn)[5]中有一半患者骨髓纖維化癥狀評估表中總癥狀評分[6]24周內(nèi)降低50%以上，而COMFORT-Ⅱ[7]試驗(yàn)亦出現(xiàn)類似結(jié)果，并隨著隨訪時(shí)間延長，ruxolitinib被證明在緩解疾病癥狀方面是持久的。但ruxolitinib能否延長PMF患者生存時(shí)間尚不可知。研究表明，對COMFORT-Ⅰ試驗(yàn)隨訪3年后發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，ruxolitinib組患者生存率顯著增加，且脾臟體積平均縮小了34%，盡管大部分安慰劑組患者最終轉(zhuǎn)而使用藥物治療，但總體生存率仍低于ruxolitinib組。而對COMFORT-Ⅱ試驗(yàn)隨訪1、2及5年后[8-10]亦發(fā)現(xiàn)，給予ruxolitinib治療的患者生存率顯著高于安慰劑組，提示ruxolitinib可能會(huì)改善患者機(jī)體功能，提高生活質(zhì)量。而這可能與ruxolitinib改善了骨髓的纖維化及減少了JAK2等位基因的突變負(fù)擔(dān)有關(guān)。鑒于此，有研究人員認(rèn)為在COMFORT試驗(yàn)中，ruxolitinib 提高高風(fēng)險(xiǎn)PMF患者的生存率可歸因于其對炎癥細(xì)胞因子產(chǎn)生的廣泛抑制作用，從而改善食欲、體質(zhì)量、惡病質(zhì)以及低膽固醇血癥[11]，進(jìn)而從根本上控制疾病進(jìn)展。

3.2　PV的治療

PV是一種多能造血干細(xì)胞克隆性紊亂的、以紅系細(xì)胞異常增殖為主的骨髓增殖性腫瘤，這種克隆性紊亂可導(dǎo)致形態(tài)正常的血小板、紅細(xì)胞、白細(xì)胞及其祖細(xì)胞在缺乏特異性刺激因素條件下異常累積。PV的傳統(tǒng)治療方法有靜脈放血、羥基脲及干擾素等一種或多種聯(lián)合治療，而對羥基脲耐藥或不耐藥的PV患者來說，ruxolitinib不論在血細(xì)胞比容控制、減少脾臟體積還是在控制疾病癥狀等方面都優(yōu)于其他藥物，同時(shí)還可減少血栓事件，與應(yīng)用羥基脲的PV患者相比，接受ruxolitinib治療可顯著減輕患者疲勞、瘙癢、肌肉疼痛、盜汗等癥狀[12]。但目前關(guān)于ruxolitinib治療PV的相關(guān)研究還較少，有待進(jìn)一步研究與探討。

3.3　PT的治療

PT是骨髓增殖性腫瘤的一種。其特征是骨髓巨核細(xì)胞過度增生，外周血中血小板數(shù)量明顯增多且伴有質(zhì)量異常。臨床上主要表現(xiàn)為自發(fā)性出血傾向和(或)血栓形成，約半數(shù)患者有脾腫大。

PT的傳統(tǒng)治療方法有羥基脲、干擾素、血小板單采等方法。來自美國白血病研究中心的Ⅱ期試驗(yàn)[13]對39例難治/羥基脲不耐藥患者給予ruxolitinib治療，發(fā)現(xiàn)患者生存期平均延長至205.6周，研究認(rèn)為這與ruxolitinib可解決大多數(shù)患者骨痛、盜汗、乏力、感覺異常等臨床癥狀有關(guān)。部分患者繼續(xù)給予ruxolitinib治療后，其血象、癥狀和脾臟大小等亦有一定的改善。而在ruxolitinib治療的頭12個(gè)月內(nèi)[4]，PT患者的疲勞、瘙癢、肌肉疼痛、夜間盜汗等癥狀與安慰劑組比較顯著改善。

總之，ruxolitinib的效果是理想的。不同于傳統(tǒng)治療手段，ruxolitinib是一種強(qiáng)效的JAK 1/2抑制劑，可針對骨髓增殖性腫瘤的發(fā)病機(jī)制達(dá)到靶向治療。對縮小脾臟、降低疾病負(fù)荷、改善生活質(zhì)量、延長生存期有較好作用。

4　展望

在MPN的發(fā)病機(jī)制中，JAK2V617F基因突變對進(jìn)一步明確PMF、PV、PT的發(fā)病機(jī)制非常重要，并對此類疾病的診斷、分類及探索有效的靶向治療等方面有重大意義。PMF、PV、PT目前的治療主要是非特異性抑制造血干細(xì)胞，但其療效有限，而ruxolitinib是基于對此類疾病發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識而研發(fā)的靶向治療藥物，其通過阻斷異常的JAK-STAT信號通路達(dá)到控制疾病的目的，具有廣闊的應(yīng)用前景。

關(guān)閥水錘分析計(jì)算工況見表2。通過計(jì)算得出不同關(guān)閥水錘工況下主干管的最大壓力發(fā)生位置和發(fā)生的時(shí)間，見表3。

【參考文獻(xiàn)】