快速眼動睡眠期的阻塞型呼吸暫停與高血壓

劉霖，錢小順

(解放軍總醫院南樓呼吸科，北京 100853)

人類睡眠是由快速眼動(rapid eye movement，REM)睡眠和非快速眼動(no-rapid eye movement，NREM)睡眠所組成的一個連續過程。NREM睡眠是人類睡眠的主要部分，根據腦電活動和肌張力的動態變化，NREM睡眠又分為淺睡眠(Ⅰ期和Ⅱ期睡眠)和深睡眠(Ⅲ期睡眠)。REM睡眠在整個睡眠時間內約占20%～30%，一般出現在進入睡眠后的90 min，其特征在于睡眠期間出現快速眼球運動、腦電活動活躍(類似Ⅰ期睡眠)、交感神經活性增強，而肌張力卻在整個睡眠期最低，故又稱為異相睡眠，且多數人在此期出現夢境，發生機制和功能目前尚不明確[1,2]。

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(obstructive sleep apneasyndrome， OSAS)是最常見的睡眠呼吸疾病，因其在睡眠期間反復發生上氣道完全或不完全阻塞，造成反復的呼吸暫停和低通氣，造成睡眠低氧血癥和微覺醒。阻塞型睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea，OSA)與許多疾病的發生發展有關，是心腦血管疾病發生和加重的重要因素，且目前已經確認OSA是繼發性高血壓的重要原因之一[3]。

1　REM-OSA的診斷和臨床特征

OSA在REM和NREM睡眠期均可發生，但是，由于在REM睡眠期，舌下神經的膽堿能作用被抑制，其支配的頦舌肌張力大幅降低，使得擴張上氣道主要肌群的作用減弱，導致在REM睡眠期更容易發生上氣道的塌陷，OSA更易出現；并且，與NREM睡眠期相比， REM睡眠期間OSA的發生率、 呼吸暫停的持續時間以及脈搏血氧飽和度的降低也更明顯。對于一些OSA患者，呼吸暫停事件主要發生在REM睡眠期，此即為REM睡眠期OSA(REM-OSA)。目前，REM-OSA的診斷按照REM睡眠和NREM睡眠中呼吸暫停低通氣指數(apnea hypoventilation index，AHI)的比值確定，即AHI-REM/AHI-NREM比值，若此比值大于2即可診斷，也意味著呼吸暫停或低通氣主要發生在REM睡眠期[4]。

目前還沒有REM-OSA在整個OSA患者中的大樣本發病率資料，有小樣本的文獻報道，REM-OSA的發病率為13%～36%[5]。REM-OSA在年輕人、女性、非肥胖者中發生率較高，并且與睡眠時的體位關系不大；而NREM-OSA在老年人、男性、肥胖體型者中發病率較高，仰臥位睡眠時容易出現。REM-OSA多見于輕度或中度OSA患者，而NREM-OSA多見于重度OSA患者，且NREM-OSA的嚴重度與仰臥位的AHI指數相關。一般來說，NREM-OSA患者的平均血氧飽和度要低于REM-OSA患者，最低血氧飽和度往往在REM期最明顯。因此，在觀察OSA患者的嚴重程度和選擇治療方案時，應該考慮睡眠分期[6]。

2　REM-OSA是OSA相關高血壓的重要原因

OSA和高血壓經常共同發生，研究發現30%～60%的高血壓患者合并輕度到重度的OSA，而在難治性高血壓中，高達70%的患者合并OSA，目前國內外一致認為OSA是繼發性高血壓的重要原因。一般認為OSA引起高血壓的可能機制包括：間歇性低氧導致交感神經興奮、血管內皮損傷以及全身系統性的炎癥反應[7]。實際上OSA引起高血壓的機制可能還與OSA發生時所處的睡眠分期相關。

2.1　　　　REM-OSA是OSA相關高血壓發生的直接危險因素

研究發現，REM-OSA與普通型、暫時性以及夜間非杓型高血壓高度相關，而NREM-OSA與高血壓并無關聯。Mokhlesi等[8]對1451例患者進行了 4年隨訪研究，無論是橫斷面研究還是隊列研究結果均表明，REM-OSA與高血壓相關，并且存在劑量效應關系，即REM-OSA的AHI越大，發生高血壓的可能性也越高，尤其是在NREM的AHI≤5時，這種量效關系更明顯、更純粹，也就是說REM-OSA應該是OSA相關高血壓的獨立危險因素，而與NREM-OSA無關。REM-OSA的AHI增加2倍，高血壓的發生危險增加24%。隊列研究也顯示，如果REM睡眠期的AHI≥15，高血壓的發生危險明顯增加，與NREM睡眠期的AHI無關，認為REM-OSA與高血壓以及夜間心血管事件的發生密切相關。Appleton等[9]隨訪了837例男性患者，發現重度REM-OSA(AHI>30)是持續性、短暫性高血壓的獨立相關因素，對于男性，即使AHI<10，但只要REM-OSA的AHI>20，即可發現REM-OSA和持續性高血壓顯著相關。這也說明在男性患者中，有些未被診斷為OSA的患者(AHI<10)，他們的高血壓實際上也是OSA相關高血壓，只不過是沒有發現其REM期AHI>20罷了，REM-OSA是其高血壓發生的真正原因。

人類血壓存在24 h的節律改變，一般在每晚后半夜時血壓降低至一天中的最低值，即所謂的夜間血壓呈“杓型”改變，這種變化受下丘腦視上核的調控。血壓失去節律性改變，如夜間血壓呈“非杓型”改變，是發生心腦血管病的重要危險因素[10]。過去已經證實OSA是夜間“非杓型”高血壓的重要原因，而近期Mokhlesi等[11]的研究結果發現REM-OSA與“非杓型”高血壓存在劑量效應關系，尤其是當REM-OSA的AHI>15時更為明顯，即REM-OSA很可能是夜間“非杓型”高血壓的主要原因。

最近發現REM-OSA與心血管事件也存在重要關聯。Aurora等[12]觀察了REM-OSA與復合心血管事件之間的關系，共納入3265例患者，平均隨訪9.5年，復合心血管事件定義為包括心肌梗死、冠狀動脈血運重建、充血性心力衰竭和腦卒中在內的非致命或致命事件，研究發現，在REM期間心血管事件與重度OSA患者的關聯最為顯著，即重度REM-OSA與復合心血管事件的發病相關。

2.2　REM-OSA引起OSA相關高血壓的機制

目前對于REM-OSA和高血壓發生的機制尚不清楚。一般認為OSA患者發生心血管事件的風險增高，很大程度上與OSA患者交感神經興奮性增高有關。目前一致認為，與NREM相比，無論是正常人還是OSA患者，REM期間交感神經興奮性和心血管系統的不穩定性均增加。在REM睡眠期，交感神經活性增高不但使血壓升高，而且也會引起心率和心肌代謝率增高；阻塞性呼吸事件的持續時間會更長，其相應的血氧飽和度降低也愈顯著，因此，其加快心率和增加血壓的作用也愈明顯[13]。這就意味著REM-OSA患者所面臨的心血管事件的風險更大。REM期間血流動力學和交感神經的變化可引起血壓和心率明顯改變，這種改變可使已有心血管疾病的患者發生缺血性事件。REM還因呼吸驅動降低，可引起低氧和高碳酸血癥。這種生理性的變化可以解釋OSA患者在REM睡眠期低氧事件持續更長、血氧飽和度降低更明顯。另外一項研究發現，一些糖尿病患者的血糖控制不佳與REM-OSA有關[14]。因此，REM-OSA的作用機制還有待進一步研究。

3　識別REM-OSA對高血壓診治的臨床意義

REM-OSA與NREM-OSA相比，與高血壓的關系更為直接，是形成OSA相關高血壓的直接因素。因此，在臨床診療工作中一定要注意識別REM-OSA。

3.1　整夜多導睡眠監測對REM-OSA診斷非常重要

在臨床多導睡眠監測中，常因患者因素出現“首夜效應”，或因檢查需要進行分段睡眠監測，此時需要注意：REM會因“首夜效應”而比例減少；而分段多導睡眠監測可使之消失。這些情況均可使REM-AHI 被低估從而使REM-OSA發生漏診[15]。因此，在做出REM-OSA的排除性診斷時要非常小心，對一些疑難病例進行整夜或多次睡眠呼吸監測是必要的。

3.2　整夜多導睡眠監測中注意識別REM-OSA

如果夜間患者的OSA主要是REM-OSA，那么其整夜的AHI很可能正常，即雖然REM-OSA的AHI≥15，為中度OSA，但其整夜的AHI仍<5，即屬正常，這樣會漏診OSA。研究顯示，高達70%的睡眠患者，其REM-OSA的AHI≥15，但其在臨床上卻被診斷為正常，或診斷為輕度OSA[16]。由于REM-OSA患者一般以年輕人多見、癥狀輕、白天無嗜睡，而且多導睡眠監測檢查往往顯示整夜的AHI不高甚至正常，臨床上經常會漏診。在美國，約有250萬未診治的輕度到中度的OSA患者，其中20%為REM-OSA，這部分人群通常是女性和年輕人，有些甚至是兒童，由于不能及時確診為REM-OSA，可能會終生存在心腦血管疾病的高風險[17]。

3.3　盡量延長CPAP的有效治療時間

一些OSA患者在進行持續正壓通氣(continous positive airway pressure，CPAP)治療時，由于某些原因使治療僅僅是在前半夜進行[18]，而由于REM多數出現在后半夜，即在清晨清醒前幾小時發生，因此，如果CPAP治療只是在入睡后的前半夜進行，則不能對REM-OSA進行有效治療，這也許是目前采用CPAP治療OSA相關高血壓效果不明顯的重要原因[19]。研究發現[20]，對于OSA相關高血壓患者，每晚只接受3～4 h CPAP治療，其REM-OSA往往得不到治療，降壓效果也差；每晚接受7 h CPAP治療，則可取得良好的降壓效果，提示每晚接受有效CPAP治療的時間越長，降壓效果越好。

總之，REM-OSA很可能是OSA相關高血壓發生的主要原因，并且也可能是目前OSA相關高血壓用CPAP治療效果不明顯的重要原因。臨床工作中應重視對REM-OSA的識別、診斷和治療，這對OSA相關高血壓的防治具有重要意義。

【參考文獻】