急性缺血性卒中治療時間窗的研究進展

李威，劉新峰

急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）正以其高發(fā)病率、高致殘率（60%～70%）、高病死率（急性期第1個月死亡率為13%～27%，前3個月死亡率約為18.33%）和逐年增長的醫(yī)療費用成為影響國計民生的重大公共衛(wèi)生問題，給整個家庭和社會帶來了巨大的負擔和痛苦[1-3]。其治療的首要目標是使阻塞血管再通和恢復缺血區(qū)域的灌注。現(xiàn)有的循證醫(yī)學研究證實，靜脈溶栓和機械取栓是AIS早期救治的安全有效方式。目前國際公認的靜脈溶栓干預時間窗為3 h[4]，血管內(nèi)再通治療的時間窗為6 h[5]。不過，由于嚴格的治療時間窗和醫(yī)療條件的限制，能在發(fā)病早期及時到達醫(yī)院并有機會接受治療的患者很少，即使在歐美等發(fā)達國家，也僅有8%的AIS患者最終能接受溶栓治療[6]。因此，國內(nèi)外學者一直致力于AIS患者治療時間窗的研究，希望能夠快速篩選出合適的患者接受最佳的治療。本文對近20年來有關(guān)延長AIS早期治療時間窗的研究與現(xiàn)狀進行綜述。

1 靜脈溶栓治療時間窗的探索

20世紀90年代之前，AIS的治療手段單一，基本以改善血液循環(huán)、營養(yǎng)支持、保護腦細胞為主，治療效果不是很令人滿意。英國科學家Jens Astrup等[7]于1977年通過動物實驗發(fā)現(xiàn)了缺血半暗帶（ischemic penumbra，IP），隨之于1981年在卒中領(lǐng)域內(nèi)首次提出“缺血半暗帶”的概念，其核心內(nèi)容是急性缺血的腦組織分成3個區(qū)域：核心壞死區(qū)、環(huán)繞核心周邊的缺血壞死危險組織（即經(jīng)典半暗帶）以及外周低灌注區(qū)。隨著顱內(nèi)各級側(cè)支循環(huán)存在的提出，急性腦梗死病灶主要分為核心梗死區(qū)及其周圍IP區(qū)兩部分。其中IP區(qū)細胞代謝處于靜息狀態(tài)，若能短時間內(nèi)對血管閉塞的區(qū)域進行血流重建，恢復IP灌注，其大部分神經(jīng)元可避免發(fā)生缺血性壞死，患者神經(jīng)功能也會相應(yīng)得到改善[8]。

1.1 重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）靜脈溶栓治療時間窗 1995年美國國立神經(jīng)疾病和卒中研究所（National Institute for Neurological Disorders and Stroke，NINDS）資助的大型、前瞻性、多中心臨床隨機、雙盲對照試驗證明了rt-PA的安全性和有效性，是溶栓治療的里程碑[3]。該研究共納入了624例起病3 h內(nèi)經(jīng)平掃頭顱計算機斷層掃描（computed tomography，CT）排除顱內(nèi)出血AIS患者。與常規(guī)藥物對照組對比，rt-PA靜脈溶栓組（0.9 mg/kg）可使基本恢復正常的患者比例提高＞10%。雖然溶栓組的癥狀性顱內(nèi)出血（symptomatic intracranial hemorrhage，sICH）發(fā)生率較對照組明顯增多（6.4%vs0.6%，P＜0.05），但兩組的90 d病死率差異均無統(tǒng)計學意義。這個試驗奠定了發(fā)?。? h應(yīng)用rt-PA治療AIS的基礎(chǔ)。2007年歐洲14個國家285個中心共同完成了大樣本、前瞻性、開放性試驗卒中溶栓安全性-監(jiān)測研究（safe implementation of thrombolysis in strokemonitoning study，SITS-MOST）[9]，該研究從2002年到2006年共收集了6483例發(fā)?。? h的AIS患者，主要終點事件是sICH發(fā)生率和3個月時病死率。與匯總的隨機對照試驗結(jié)果比較：SITS-MOST中患者7 d sICH的發(fā)生率為7.3%，病死率為11.3%，而匯總的隨機對照試驗組7 d sICH發(fā)生率為8.6%，病死率為17.3%。該大樣本數(shù)據(jù)監(jiān)測研究為發(fā)病3 h內(nèi)應(yīng)用rt-PA溶栓治療AIS安全性提供了高質(zhì)量證據(jù)。但上述兩項大型研究的時間窗都嚴格限制在卒中發(fā)病3 h內(nèi)，很大程度上限制了該治療方法給患者帶來的受益。

然而，同樣是1995年報道的歐洲協(xié)作性急性卒中研究（European Cooperative Acute Stroke Study，ECASS）結(jié)果顯示發(fā)病6 h內(nèi)行rt-PA靜脈溶栓，溶栓組出血率明顯高于對照組（20%vs6%），3個月的死亡率和療效差異無統(tǒng)計學意義[10]。課題組分析出血與高劑量（1.1 mg/kg）、時間長（時間窗為6 h）、違反方案比例高（35%）有關(guān)。緊接著1996年啟動至1998年完成的ECASS-Ⅱ試驗也沒有獲得陽性結(jié)果[11]。該研究入選了800例發(fā)病6 h內(nèi)患者，在嚴格控制血壓的前提下，rt-PA的使用劑量為0.9 mg/kg，90 d后的改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）評分0～1分的患者比例在兩組間差異無統(tǒng)計學意義。事后分析顯示溶栓組mRS評分0～2分者比例顯著高于對照組（54%vs46%，P=0.024），并發(fā)現(xiàn)3～6 h溶栓組比0～3 h溶栓組的出血發(fā)生率高。

既然6 h的時間窗存在安全性的問題，那5 h的時間窗如何呢？rt-PA溶栓作為缺血性卒中的急性非介入性治療試驗（Alteplase ThromboLysis for Acute Noninterventional Therapy in Ischemic Stroke，ATLANTIS）依據(jù)NINIDS和ECASS的試驗結(jié)果，為回答3～5 h rt-PA溶栓（0.9 mg/kg）是否安全有效而開展[12]。該研究因溶栓組患者90 d的sICH發(fā)生率和病死率顯著提高、療效差異無統(tǒng)計學意義而提前終止。

但是，擴大溶栓時間窗研究的步伐并未停止，通過積累擴大時間窗臨床治療經(jīng)驗、影像學研究的證據(jù)和集合分析的推論，ECASS研究者Hacke教授等設(shè)計并開展了ECASS-Ⅲ試驗[13]，將時間窗縮小至4.5 h，研究結(jié)果在2008年9月舉行的第6屆世界卒中大會和新英格蘭醫(yī)學雜志同時發(fā)表，并獲得舉世矚目。該研究共收集19個歐洲國家130個中心、821例18～80歲的AIS患者。研究開始時，僅納入卒中發(fā)病后4 h內(nèi)的患者，后來根據(jù)當時已經(jīng)發(fā)表的臨床研究結(jié)果將時間窗延長至4.5 h（平均時間=4 h），同時強調(diào)剔除以下排除標準的人群：年齡＞80歲，基線情況采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）＞25，既往口服抗凝藥，卒中和糖尿病史。其研究結(jié)果顯示：rt-PA治療組90 d的功能良好（mRS評分0～1分）患者所占比例較安慰劑組高[52.4%vs45.2%；比值比（odds ratio，OR）=1.34，95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）1.02～1.76，P=0.04]；出血率分別為27%和17.6%（P＜0.01），sICH分別為2.4%和0.2%（OR=9.85，95%CI1.26～77.32，P=0.008）。該研究為AIS后3～4.5 h內(nèi)行rt-PA靜脈溶栓的安全性、患者選擇以及該時間窗內(nèi)改善預后等方面提供了B級證據(jù)，從發(fā)病3 h時間窗到4.5 h時間窗，經(jīng)歷了整整13年。同年，卒中溶栓安全性-國際卒中治療注冊研究（SITS-International Stroke Thrombolysis Register，SITS-ISTR）發(fā)表，其大樣本數(shù)據(jù)結(jié)果同樣顯示rt-PA靜脈溶栓治療的時間窗擴展至4.5 h是安全有效的[14]。隨后中國溶栓登記研究以及2010年靜脈溶栓匯總分析均為發(fā)病3～4.5 h rt-PA靜脈溶栓能夠獲益提供了進一步的證據(jù)[1，4]。80歲以下的患者發(fā)病4.5 h內(nèi)rt-PA靜脈溶栓能夠獲益，那80歲以上呢？2012年發(fā)表的目前最大規(guī)模的溶栓隨機對照試驗——第三次國際卒中試驗（Third International Stroke Trail，IST-3）入組的人群中，80歲以上的患者占了55%，溶栓的時間窗為6 h，其得出了以下結(jié)論：①支持增加起病3 h內(nèi)溶栓患者比例，然而3～6 h溶栓組獲益不明顯；②80歲以上人群，0～3 h內(nèi)患者獲益明顯，4.5～6 h溶栓仍然需要謹慎；③6 h內(nèi)的溶栓并不增加患者遠期死亡率[15]。

1.2 多模式影像指導下靜脈溶栓時間窗 在臨床實踐過程中，有些AIS患者盡管發(fā)病時間在4.5 h溶栓治療時間窗內(nèi)，但影像學信息提示梗死灶已經(jīng)形成；相反，另外一些患者發(fā)病時間超出溶栓干預的時間窗，多模式影像學檢查提示仍然有挽救腦組織的可能，神經(jīng)功能在采取積極的溶栓干預后可得到滿意的恢復。推斷由于不同患者，血管基礎(chǔ)病變不同、顱內(nèi)側(cè)支循環(huán)不同、腦組織血流儲備不同以及缺血耐受程度不同，雖然在相同的“時間窗”內(nèi)，IP或可挽救的腦組織也存在千差萬別，這一現(xiàn)象越來越引起國內(nèi)外研究者的重視，因此，應(yīng)用多模式神經(jīng)影像指導延長溶栓治療時間窗的臨床試驗已日益增多。

基于多模式影像學檢查，擴大溶栓時間窗的磁共振彌散加權(quán)成像評估卒中演變研究（Diffusion Weighted Imaging Evaluation for Understanding Stroke Evolution Study，DEFUSE）試驗?zāi)技擞谢€CT資料且卒中發(fā)病3～6 h內(nèi)的患者，分別在rt-PA靜脈溶栓治療前、后獲得磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）影像[16]。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，只有存在灌注加權(quán)像（perfusion-weighted imaging，PWI）／彌散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）不匹配特征的患者才能從溶栓與早期再灌注治療中獲益，其他患者未能獲益。隨后，以PWI／DWI不匹配為前提，進行擴大溶栓時間窗的研究日益增多。磁共振平面回波序列溶栓評估研究（EhcoPlanar Imaging Thrombolysis Evaluation Trial，EPITHET）同樣以確定rt-PA靜脈溶栓對卒中發(fā)病后3～6 h具有PWI/DWI不匹配的患者是否可減少腦梗死體積擴大為目的，該研究患者在3～6 h時間窗被隨機分為rt-PA組和對照組，總共納入了101例中-重度缺血性卒中患者（NIHSS評分中位數(shù)為13分），平均治療時間窗為起病-治療＜5 h[17]。研究顯示卒中發(fā)作后3～6 h接受rt-PA治療的患者有使梗死病灶形成延緩、臨床預后較好的趨勢。然而令人遺憾的是，在獲得了發(fā)病后3～9 h為時間窗進行溶栓治療的去氨普酶治療急性缺血性卒中試驗（Desmoteplase in Acute Ischemic Stroke Trial，DIAS）和去氨普酶治療急性缺血性卒中劑量遞增試驗（Dose Escalation of Desmoteplase for Acute Ischemic Stroke，DEDAS）的安全性和潛在功效的初步證據(jù)后[18-19]，隨之的DIAS-2試驗和DIAS-3試驗均沒有確認療效[20-21]，失敗的原因考慮與病例選擇和時間窗過長有關(guān)。

2 動脈溶栓治療時間窗

動脈溶栓的時間窗目前公認在6 h以內(nèi)，這一證據(jù)主要來源于動物試驗，其循證依據(jù)主要來源于3項隨機對照試驗，然而其動脈溶栓的藥物主要是重組尿激酶原。重組尿激酶原在急性腦栓塞中的應(yīng)用（Prolyse in Acute Cerebral Thromboembolism Trial，PROACT）Ⅰ期研究旨在評估大腦中動脈閉塞性卒中患者6 h內(nèi)動脈注射重組尿激酶原的有效性及安全性[22]。動脈溶栓組接受靜脈內(nèi)肝素及動脈內(nèi)尿激酶聯(lián)合治療，對照組僅接受靜脈內(nèi)肝素治療。早期患者采用大劑量肝素治療方案，后期改用小劑量肝素治療方案。結(jié)果顯示，與對照組（靜脈內(nèi)肝素治療）相比，動脈溶栓組（靜脈內(nèi)肝素聯(lián)合動脈內(nèi)6 mg重組尿激酶原）再通率較高（57%vs14%），然而其出血風險同樣較高（15.4%vs7.1%）。因其試驗存在樣本量偏少和不同肝素的影響，隨后的PROACT-Ⅱ期試驗增加了樣本量和采用了小劑量肝素治療方案[23]。PROACT-Ⅱ期試驗共納入180例發(fā)病6 h以內(nèi)的大腦中動脈閉塞患者，動脈內(nèi)重組尿激酶原的使用劑量增至9 mg。研究結(jié)果顯示，動脈溶栓組血管再通率仍然顯著高于對照組（66%vs18%），而且90 d良好預后率也明顯提高（40%vs25%）。動脈溶栓組盡管sICH發(fā)生率較對照組增加（10%vs2%），但兩者90 d死亡率差異無統(tǒng)計學意義。此后為進一步驗證大腦中動脈閉塞性卒中患者6 h內(nèi)動脈內(nèi)應(yīng)用尿激酶治療的有效性及安全性，日本開展了大腦中動脈血栓局部纖溶治療試驗（Middle Cerebral Artery Embolism Local Fibrinolytic Intervention Trial，MELT）[24]。但由于其設(shè)計方案、終點事件與PROACT-Ⅱ類似，同時期日本監(jiān)管部門批準了靜脈rt-PA的使用而被提前終止。上述3項研究均存在臨床療效標準較寬、樣本量相對較少、不是雙盲對照的問題，其有效性和安全性還沒有被廣泛承認，重組尿激酶也未獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）注冊批準。因此，動脈內(nèi)6 h時間窗溶栓治療的安全性和可靠性仍然沒有定論。

3 機械取栓治療時間窗

近年來，隨著新型治療器械的日益改進及神經(jīng)介入技術(shù)的不斷發(fā)展，急性大動脈閉塞機械取栓是AIS治療的熱點。2013年2月在新英格蘭醫(yī)學雜志同時發(fā)表的3項評估AIS血管內(nèi)治療效果的前瞻性隨機對照臨床試驗分別是卒中介入治療試驗-Ⅲ（Interventional Management of Stroke-Ⅲ，IMS-Ⅲ）、使用血栓切除術(shù)實施血管機械再通治療卒中研究（Mechanical Retrieval and Recanalization of Stroke Clots Using Embolectomy，MR RESCUE）和動脈與靜脈溶栓治療急性缺血性卒中比較擴展期試驗（Intra-atrerial Versus Systemic Thrombolysis for Acute Ischemic Stroke，SYNTHESIS）[25-27]。3項試驗結(jié)果均顯示，與靜脈溶栓相比較，6～8 h內(nèi)機械取栓并未使AIS患者獲益，血管內(nèi)介入治療沒有為AIS患者帶來額外良好預后。其中，多模式影像學技術(shù)的作用未能在IMS-Ⅲ和SYNTHESIS研究中充分體現(xiàn)，兩者均未常規(guī)使用計算機斷層掃描血管成像（computed tomography angiography，CTA）/磁共振血管造影（magnetic resonance angiography，MRA）評估大血管閉塞，也未考慮頭顱影像學阿爾伯塔卒中項目早期CT評分（Alberta Stroke Program Early CT Score，ASPECT）及側(cè)支循環(huán)情況。MR RESCUE研究將血管內(nèi)再通治療時間窗擴展到發(fā)病8 h以內(nèi)，所有患者均接受多模式影像學技術(shù)進行篩選。結(jié)果顯示，存在IP的患者中，血管內(nèi)治療組與標準治療組90 d的mRS評分差異無顯著性；同樣，在無IP的患者中，兩組患者的90 d mRS評分差異亦無統(tǒng)計學意義，該研究也提示了血管內(nèi)治療并不優(yōu)于標準的靜脈溶栓治療。分析該研究試驗?zāi)技瘯r間跨度過大，歷時8年之久，長達8年的納入標準無法準確反映最新的治療進展。

總結(jié)了上述研究的各種不足，2015年發(fā)表在NEJM上的5項大動脈閉塞性AIS血管內(nèi)治療的隨機試驗證實第二代血管內(nèi)再通治療裝置（主要是支架取栓裝置）優(yōu)于單獨內(nèi)科治療。血管內(nèi)治療急性缺血性卒中的多中心隨機臨床試驗（Multicenter Randomized CLinical trial of Endovascular treatment for Acute ischemic stroke in the Netherlands，MR CLEAN）、延長卒中動脈溶栓治療時間窗試驗（Extending the Time for Thrombolysis in Emergency Neurological Deficits with Intra-arterial Therapy，EXTENDIA）和急性缺血性卒中Solitaire取栓器血管內(nèi)治療試驗（Solitaire With Intention for Thrombectomy as Primary Endovascular Treatment of Acute Ischemic Stroke，SWIFT PRIME）的治療時間窗均在6 h以內(nèi)[28-30]。而分別以8 h治療時間窗的前循環(huán)卒中應(yīng)用Solitaire取栓vs最佳藥物治療實現(xiàn)血管內(nèi)再通（Endovascular Revascularization With Solitaire Device Versus Best Medical Therapy in Anterior Circulation Stroke Within 8 Hours，REVASCAT）研究和12 h治療時間窗的前循環(huán)近端閉塞小核心梗死灶血管內(nèi)治療試驗（Endovascular treatment for Small Core and Anterior circulation Proximal occlusion with Emphasis on minimizing CT to recanalization times，ESCAPE）都因研究有效而提前終止，但在擴展時間窗后同樣取得了令人鼓舞的結(jié)果[31-32]。除了更加快捷的工作流程、更有效的取栓設(shè)備使用，ESCAPE研究采用多模式CT評估（平掃CT+CTA）后，主要納入了梗死灶較小、顱內(nèi)動脈近端閉塞且具有中等程度以上側(cè)支循環(huán)（CTA示大腦中動脈區(qū)軟腦膜動脈超過50%充盈）的AIS患者。為了更清晰地確定血管內(nèi)再通治療的有效時間窗，這5項研究的研究者匯總分析了5項研究的1287例患者的數(shù)據(jù)，該匯集分析的結(jié)果顯示，在血管內(nèi)治療組，隨著癥狀發(fā)作到動脈穿刺時間的延長，90 d預后良好的概率逐漸下降[33]。發(fā)病后7.3 h內(nèi)（發(fā)病-動脈穿刺時間）進行血管內(nèi)治療可以獲益。

然而，真實世界中仍然有很多患者發(fā)病到醫(yī)院已經(jīng)超過6 h，如何更好地篩選出有治療價值的患者成為新的熱點。近日，備受矚目的急性大血管閉塞超常規(guī)機械取栓時間窗（Thrombectomy 6 to 24 Hours after Stroke with a Mismatch between Deficit and Infarct，DAWN）研究在NEJM雜志在線發(fā)表，其公布的結(jié)果在卒中領(lǐng)域掀起了軒然大波——急性前循環(huán)大動脈閉塞取栓時間窗從6 h擴展至24 h，該研究可說是繼五項隨機對照研究后關(guān)于急性大血管閉塞行機械取栓治療獲益的又一具有里程碑意義的研究[34]。該研究為全球多中心、開放標簽的隨機對照研究，它的一大亮點是采用“年齡+臨床癥狀（NIHSS評分）+多模式影像學評估核心梗死體積（RAPID軟件判讀）”共同限定入組人群。重要的依據(jù)是臨床癥狀與影像學檢查的不匹配性（mismatch），即患者存在嚴重的神經(jīng)功能缺損，但影像學檢查卻提示較小的核心壞死區(qū)及較大范圍的可挽救腦組織。入組標準如下：發(fā)病6～24 h；CTA/MRA提示頸內(nèi)動脈顱內(nèi)段和（或）大腦中動脈M1段閉塞；年齡≥80歲，NIHSS≥10+梗死核心體積＜21 ml；或年齡＜80歲，NIHSS≥10+梗死核心體積＜31 ml；或年齡＜80歲，NIHSS≥20+31 ml＜梗死核心體積＜51 ml[梗死核心體積由MRIDWI或CT灌注成像（CT perfusion，CTP）-局部腦血流量（regional cerebral blood flow，rCBF）確定]。研究初期納入了206例患者之后，中期分析結(jié)果顯示機械取栓組（107例）明顯優(yōu)于常規(guī)治療組（99例），因此提前終止研究。兩組術(shù)前NIHSS評分中位數(shù)均為17分，術(shù)前梗死核心體積分別為8.0（2.0～18.0）ml和8.8（3.0～18.1）ml；兩組患者發(fā)病-隨機治療開始的中位時間分別為12.2 h和13.3 h。安全性分析：機械取栓組和常規(guī)治療組sICH的比例分別為4.8%和3.2%（P=0.3），這也契合之前的研究顯示血管內(nèi)再通術(shù)后sICH比例＜5%的結(jié)論；兩組的死亡率分別為13.0%和18.0%（P=0.6）；但是常規(guī)治療組神經(jīng)功能惡化的比例（22.1%）則高于機械取栓組（10.5%），比較差異有統(tǒng)計學有意義（P＜0.01）。其次是療效分析，DAWN研究使用兩種方法進行比較：①90 d的mRS（0～2分）的比例：機械取栓組為49%，而常規(guī)治療組僅為13%，取栓治療使預后良好的患者比例增加了36%；②90 d的加權(quán)mRS（weight mRS，w-mRS）評分：機械取栓組w-mRS為5.5，而常規(guī)治療組僅為3.4。每2個人行機械取栓，就有1個殘疾率降低；每2.8人取栓，就有1個獲得功能獨立。同時亞組分析顯示無論發(fā)病6～12 h抑或是12～24 h，機械取栓組的臨床預后均明顯優(yōu)于內(nèi)科治療組。但是DAWN結(jié)果仍強調(diào)“時間就是大腦”，最后正常至隨機時間進行亞組分析的結(jié)果表明6～12 h內(nèi)隨機治療的患者預后優(yōu)于12～24 h內(nèi)治療的患者，隨著時間的延長，獲益逐漸減少。

近年來，隨著臨床醫(yī)學研究的深入，特別是神經(jīng)影像學技術(shù)的發(fā)展和運用，“時間窗”概念正在與時俱進。1995-2008年，ECASSⅢ研究將rt-PA靜脈溶栓的時間窗擴展到了4.5 h。2004-2017年，DAWN研究將血管內(nèi)治療的時間窗擴展到了24 h。從以上研究中不難看到，雖然AIS溶栓治療和血管內(nèi)再通治療已經(jīng)分別走過了14、22個年頭，但這只是一個開始，繼往開來，AIS治療還有更長的路需要走下去，DAWN的研究結(jié)果只是為醫(yī)學工作者吹響了進軍的號角。

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