硬幣的另一面

王擁軍

喜歡幾米（圖1）的畫，也喜歡幾米的歌，因此也關(guān)注幾米這個人。起初對幾米這個名字感興趣，而幾米是筆名，原名廖福彬，1958年生于臺北附近的一個小鎮(zhèn)上。幾米這個筆名源于他的英文名字Jimmy，一般中文譯名為吉米，但是廖福彬卻選擇了幾米，從這個筆名的選擇上看到了這個大男孩與眾不同的個性。

幾米從小就對畫畫感興趣，考大學(xué)時他毫不猶豫地選擇了臺北文化大學(xué)美術(shù)系。1982年大學(xué)畢業(yè)之后進(jìn)入臺北奧美廣告公司，負(fù)責(zé)廣告的美術(shù)設(shè)計和創(chuàng)意工作，憑借出色的才華和創(chuàng)造力，他在這個行業(yè)如魚得水，很快升為這個團(tuán)隊的藝術(shù)指導(dǎo)。然而，公司復(fù)雜的人事關(guān)系讓他頗感煩惱，他難以適應(yīng)這個流水線式的團(tuán)隊工作，更喜歡自由自在的創(chuàng)作生活。1993年他選擇了離開，去尋找自己生活的另一面，回到家里做在家工作的服務(wù)業(yè)——為各種媒體做插畫。開始只是謀生的工具，一場大病之后，他感覺畫筆下的“小人”變成了他的靈魂，他自己的縮影，既有童年的天真凝視，又有成人的冷靜回眸。他畫筆下的各種小動物則展現(xiàn)了人們對美好世界的向往，對人際間冷漠和不信任的回避和反思（圖2）。他的畫風(fēng)符合現(xiàn)代人瞬間轉(zhuǎn)換的思維風(fēng)格，讓人感到現(xiàn)實(shí)與理想的分歧與剝離，在現(xiàn)實(shí)的壓制和超越之間，感受面對問題時的停頓、空白，從而體驗(yàn)置身事外的清晰。幾米的插畫成為這個社會的一種繪本新時尚，一大堆榮譽(yù)也接踵而來。2001年，幾米入選2001年度“港澳臺十大時尚”。2006年，幾米被Studio Voice雜志選為“亞洲最有創(chuàng)意的五十五人”之一。2007年，被Discovery評為“臺灣人物志”六位杰出人物之一。2011年11月，獲第六屆“漫畫作家富豪榜”第2位。2016年3月，幾米榮登“漫畫作家榜”第7位。在歷經(jīng)痛苦和彷徨之后，幾米翻開了他人生硬幣的另一面，尋找到了另一面精彩的人生，另一面價值。

人生都會存在硬幣的兩面，即使一面的精彩褪去，另一面更大的精彩在等著你。而征服疾病的道路上也會展現(xiàn)硬幣的雙面性，當(dāng)其中一面找不到理想的答案，或許翻開另一面，意外的驚喜迎面而至。

圖1 幾米

圖2 幾米的作品

1994 年，在美國Merk公司的資助下，挪威奧斯陸Aker醫(yī)院的Terje R Pedersen教授（圖3）領(lǐng)銜發(fā)表了第一個他汀類藥物治療冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的臨床試驗(yàn)——斯堪的納維亞辛伐他汀生存研究（Scandinavian Simvastatin Survival Study，4S）。這項包括4444例冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者的臨床試驗(yàn)，首次證實(shí)每天使用他汀類藥物可以提高患者的生存率（圖4）[1]。之后他汀類藥物成為心血管疾病患者常規(guī)的治療手段，而使用他汀類藥物后低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein，LDL-C）的水平與預(yù)后高度相關(guān)。強(qiáng)化他汀治療，把LDL-C降低到1.8 mmol/L以下成為指南強(qiáng)烈推薦標(biāo)準(zhǔn)。

在奠定了冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者他汀治療證據(jù)的12年之后，法國神經(jīng)科專家Pierre Amarenco（圖5）發(fā)表了缺血性腦血管病第一個他汀試驗(yàn)——強(qiáng)化降膽固醇水平預(yù)防卒中（Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels，SPARCL）[2]。這項試驗(yàn)證實(shí)給缺血性卒中和短暫性腦缺血發(fā)作患者每天80 mg阿托伐他汀可以使卒中復(fù)發(fā)率降低16%，從此奠定了他汀類藥物應(yīng)用于腦血管病患者二級預(yù)防的堅實(shí)地位。

在他汀治療時代，心腦血管病的預(yù)后大為改善，復(fù)發(fā)率明顯降低，所有復(fù)發(fā)降低都和LDL-C水平相關(guān)，但是復(fù)發(fā)的風(fēng)險依然存在。為了進(jìn)一步降低殘余風(fēng)險（residual risk），人們嘗試了許多方式，包括使用膽固醇吸收抑制劑等，特別值得指出的是PCSK9抑制劑的應(yīng)用使膽固醇?xì)堄囡L(fēng)險降低到非常低的水平（圖6）。然而，殘余風(fēng)險依然存在，似乎單純降低膽固醇很難完全消除殘余風(fēng)險。膽固醇?xì)堄囡L(fēng)險似乎提示，應(yīng)該翻開風(fēng)險硬幣的另一面了。

圖3 4S試驗(yàn)的主要研究者Terje R Pedersen

圖4 4S試驗(yàn)的主要結(jié)果

圖5 SPARCL的主要研究者Pierre Amarenco

圖6 PCSK9抑制劑時代的殘余風(fēng)險（圖片來源：作者）

在對強(qiáng)化他汀治療試驗(yàn)（Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy，PROVE-IT）和他汀聯(lián)合依折 麥布試驗(yàn)（The Improved Reduction of Outcomes：Vytorin Efficacy International Trial，IMPROVE-IT）的分析中發(fā)現(xiàn)，心血管事件的進(jìn)一步降低不僅依賴于LDL-C降低和達(dá)標(biāo)，同時也依賴于超敏C反應(yīng)蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）的降低和達(dá)標(biāo)（圖7），也就是治療的最好效果來自于兩項指標(biāo)的雙達(dá)標(biāo)。雙達(dá)標(biāo)的發(fā)現(xiàn)提 示動脈粥樣硬化預(yù)防硬幣的另一面是炎癥反應(yīng)（圖8），抑制炎癥、降低炎癥參與風(fēng)險是治療動脈粥樣硬化性疾病重要的措施。

按照LDL-C和hs-CRP兩個因素分層，可以把治療動脈粥樣硬化性疾病分為殘余膽固醇風(fēng)險（residual cholesterol risk）和殘余炎癥風(fēng)險（residual inflammation risk）（圖9），不同風(fēng)險意味著治療策略不同，結(jié)局也有所區(qū)別，這一概念的提出為動脈粥樣硬化性疾病的個體化治療策略提供了依據(jù)（圖10）[3]。

進(jìn)一步降低LDL-C的措施主要是PCSK9抑制劑，而進(jìn)一步降低炎癥反應(yīng)有很多選擇。2017年P(guān)aul M Ridker（圖11）首先報道了靶向白介素IL-1b的單克隆抗體——卡乃津單抗（canakinumab）進(jìn)一步降低心血管病患者殘余炎癥風(fēng)險的臨床試驗(yàn)（Canakinumab Anti-inflammatory Thrombosis Outcomes Study，CANTOS）[4]，這個可被稱為詩章的臨床試驗(yàn)翻開了征服動脈粥樣硬化性疾病新的篇章（圖12）。使用卡乃津單抗3個月，在不改變LDL-C的條件下，hs-CRP＜2 mg/L組風(fēng)險下降了25%，hs-CRP≥2 mg/L組風(fēng)險下降了5%。這一結(jié)果證實(shí)了硬幣另一面的理論是正確的，干預(yù)殘余炎癥風(fēng)險可以減少血管事件（圖13）。

圖7 他汀相關(guān)治療中的獲益來自雙達(dá)標(biāo)

圖8 動脈粥樣硬化性疾病治療硬幣的兩面

圖9 心血管殘余風(fēng)險的分類（圖片來源:作者）

圖10 動脈粥樣硬化性疾病個體化治療策略

心血管治療中硬幣的另一面已經(jīng)被翻開，另一面的世界是個充滿希望的陽光世界。而缺血性腦血管病硬幣的另一面等待我們打開，腦血管病二級預(yù)防抑制炎癥的時代值得期待。

圖11 CANTOS主要研究者Paul M. Ridker

圖12 IL-1在血管壁中的作用（圖片來源：作者）

圖13 CANTOS試驗(yàn)的血液生化指標(biāo)變化

參考文獻(xiàn)

[1]Scandinavian Simvastatin Survival Study Group.Randomized trial of cholesterol lowering in 4，444 patients with coronary heart disease：the Scandinavian Simvastatin Survival Study（4S）[J]. Lancet，1994，344（8934）：1383-1389.

[2]AMARENCO P，BOGOUSSLAVSKY J，CALLAHAN A 3RD，et al. High-dose atorvastatin after stroke or transient ischemic attack[J]. N Engl J Med，2006，355（6）：549-559.

[3]RIDKER P M. Residual inflammatory risk：addressing the obverse side of the atherosclerosis prevention coin[J]. Eur Heart J，2016，37（22）：1720-1722.

[4]RIDKER P M，EVERETT B M，THUREN T，et al. Antiinflammatory Therapy with Canakinumab for Atherosclerotic Disease[J]. N Engl J Med，2017，377（12）：1119-1131.