卒中茶后
——顱內外動脈搭橋治療卒中的成與敗

張和

眾所周知入顱血管有4條，分別為雙側的頸內動脈和椎動脈，而顱外動脈也有分支入顱。在腦缺血時通過顱外動脈引入血流被稱為“顱內外動脈搭橋術（extracranial-intracranial bypass，EC-IC bypass）”（圖1）。第一例ECIC bypass是顳淺動脈（superficial temporal artery，STA）與大腦中動脈（middle cerebral artery，MCA）吻合術（STA-MCA），在1967年由Mahmut Gazi Yasargil（1925-）（圖2）創(chuàng)立并實施。

圖1 顱內外動脈搭橋術

圖2 Mahmut Gazi Yasargil

圖3 Raymond M. Peardon Donaghy

Yasargil生于土耳其，畢業(yè)于首都安卡拉大學，曾到瑞士蘇黎世大學和美國東北部的佛蒙特大學就讀。而Raymond M. Peardon Donaghy（1910-1991，加拿大）（圖3）于1948年在佛蒙特大學創(chuàng)立了神經外科，并建立了一個小實驗室。Donaghy在1958年就用顯微鏡做小動物的腦血管重建手術研究腦血管痙攣，大概是最早用顯微鏡做動物腦血管重建手術恢復血流的學者。Yasargil于1965年加入了Donaghy的實驗室，開始在動物模型上嘗試EC-IC bypass。Yasargil最初用股動脈作為供體為頸總動脈與MCA搭橋，但由于術后移植的股動脈迅速出現(xiàn)血栓形成而失敗。之后，Yasargil想到用距MCA很近的STA作為供體，這段動脈不需要取下來，可以直接拐彎，穿越顱骨與MCA相連。1966年底Yasargil做了30例狗STA-MCA搭橋實驗，取得了成功。Yasargil回到蘇黎世大學后，在1967年10月30日為一例MCA完全栓塞的馬凡氏綜合征患者做了第一例STA-MCA搭橋手術。據(jù)說Donaghy在1967年10月31日也做了一例動脈搭橋手術。隨后，Yasargil又為8例患者做了搭橋手術，其中6例是頸內動脈和MCA栓塞患者，2例是腦動脈瘤需要結扎頸內動脈患者。EC-IC bypass在臨床實踐中取得了成功。

Yasargil在佛蒙特大學做的狗STA-MCA搭橋實驗，直到1973年才總結發(fā)表了2篇文章。雖然這2篇文章并未發(fā)表在著名的學術著作或有影響力的期刊中，連影響因子也沒有，但意義重大。因此，過度追求高影響因子可能會導致年輕學者放棄對臨床治療有重大意義的原創(chuàng)性研究。

2001 年作者受到佛蒙特大學神經外科主任Bruce Tranmer和藥理系George Wellman（圖4）的邀請，在那里講解了對蛛網膜下腔出血研究的體會，也參觀了大學的神經外科和小實驗室，體會了Yasargil在那里做毫無依據(jù)支持的動物實驗的感覺。

雖然Yasargil第一例EC-IC bypass針對的是頸內動脈和MCA栓塞的卒中患者，但人們立刻想到能否使用EC-IC bypass來治療急性缺血性卒中患者。在溶栓、取栓治療急性缺血性卒中之前，緊急EC-IC bypass可以說為卒中患者提供了一絲希望。EC-IC bypass在治療急性缺血性卒中領域的第一次應用為急性腦大動脈栓塞卒中患者緊急搭橋開辟新的血液入顱通道。當時，急性缺血性卒中半暗帶理論剛剛出爐，學術界對適應證和禁忌證都不清楚，各種情況下都有應用EC-IC bypass的。有人對1986年文獻中已報道的67例急性卒中緊急EC

IC bypass結果進行了總結分析，發(fā)現(xiàn)27例患者癥狀改善，26例無變化，11例死亡。因為樣本量太小，無法推薦其適應證，似乎只有輕中度卒中，發(fā)病在6 h之內，而且影像上無梗死灶的患者會獲益。這些條件有點類似現(xiàn)在溶栓、取栓的適應證。然而當人們尚在猶豫急性卒中患者如何使用EC-IC bypass時，靜脈溶栓開始了。對很多患者而言，一針疏通栓塞的動脈成為可能，對既危險又繁瑣的緊急EC-IC bypass的需求幾乎消失了。既然有了EC-IC bypass，而且?guī)缀?0%的患者能從中受益，為何又出現(xiàn)靜脈溶栓（也可以達到40%的臨床改善）？

圖4 張和教授和George Wellman（作者提供圖片）

圖5 Henry Barnett

Yasargil沒有就此放棄EC-IC bypass，預防頸內動脈栓塞后卒中復發(fā)的研究也同時展開了。在Yasargil第一例手術之后，EC-IC bypass治療頸內動脈栓塞迅速開展，報道眾多，手術成功率高，致殘和死亡率低。很多患者術后神經功能得到改善。可惜人們被半暗帶理論束縛，后來EC-IC bypass的目的是預防卒中復發(fā)。1977-1985年北美EC-IC Bypass臨床試驗在加拿大卒中大師Henry Barnett（圖5）的領導下開始了。試驗針對MCA或頸內動脈栓塞、頸動脈內膜剝脫術無效的患者，目的是評估ECIC Bypass對預防卒中復發(fā)和減少卒中死亡率的影響。患者分為內科治療組714例（阿司匹林和控制血壓）和STA-MCA搭橋加內科治療組663例，兩組30 d后手術和卒中死亡率分別為0.6%和2.5%，STA-MCA搭橋加內科治療組致死性卒中和非致死性卒中發(fā)生率比內科治療組高但未達統(tǒng)計學意義。該研究隨訪長達55.8個月，29%內科治療組患者發(fā)生卒中，31%的STAMCA搭橋加內科治療組患者出現(xiàn)卒中，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義。雖然這項臨床試驗問題很多，但結論是EC-IC Bypass對頸內動脈和MCA栓塞的患者預防卒中復發(fā)無效。

美國神經外科學會對此提出挑戰(zhàn)，總結了當時2500多例EC-IC Bypass，發(fā)現(xiàn)大數(shù)據(jù)分析與上述這項臨床試驗結果并不相同，而且很多患者的神經功能好轉，但又無充分證據(jù)反對這項臨床試驗的結論。因此，EC-IC Bypass預防頸內動脈和MCA栓塞后卒中復發(fā)受到沉重打擊，手術量一落千丈，保險公司不再為ECIC Bypass治療或預防卒中的手術進行保障，更嚴重的后果是10年后很多神經外科醫(yī)生不會做動脈搭橋手術了。EC-IC Bypass預防卒中復發(fā)的研究再次受到挫折，宣告失敗。而1980年后迅速崛起的血管內介入從側面敲響了EC-IC Bypass預防頸動脈栓塞后卒中復發(fā)的喪鐘。介入能解決的，誰還去搭橋手術？EC-IC Bypass再次淪為雞肋。

Yasargil第一次報道的是7例腦大血管栓塞卒中患者和2例復雜腦動脈瘤需要結扎頸內動脈患者。其他學者的后繼研究顯示ECIC Bypass治療腦動脈瘤的效果明顯。大概因為患者不多，也缺乏大規(guī)模臨床試驗，現(xiàn)在EC-IC Bypass治療腦動脈瘤仍然是進行式。Yasargil在1972年又做了一例STA-MCA搭橋治療Moyamoya病，患者4歲，術后臨床明顯改善。隨后大量EC-IC Bypass用于治療Moyamoya病，證明其可以改善患者神經功能，減少甚至消除腦缺血發(fā)作，而且似乎對兒童和成人都有效。回顧過去，EC-IC Bypass針對卒中治療的兩次嘗試失敗了，然而治療顱底腫瘤、動脈瘤、頸動脈海綿竇瘺和Moyamoya病等的第三次嘗試卻是成功了。

雖然EC-IC Bypass治療急性卒中失敗了，但有人用EC-IC Bypass治療有溶栓、取栓禁忌證的患者；雖然EC-IC Bypass預防卒中復發(fā)的臨床試驗也失敗了，但也有人選擇影像上有低灌區(qū)、內科治療后癥狀無緩解的患者進行ECIC Bypass，據(jù)報道治療效果很好。

2011 年，美國William Powers等再次報道了進行8年之久的頸內動脈栓塞顱內外動脈搭橋手術研究（Carotid Occlusion Surgery Studies，COSS）結果，其中98例內科治療，97例手術治療加內科治療。該研究的目標仍然是降低卒中發(fā)生率，結果顯示手術組2年卒中復發(fā)率為21%，內科治療組為22.7%，比較差異無統(tǒng)計學意義。術后30 d內，手術組14.4%出現(xiàn)同側卒中，而內科治療組只有2%，其中手術組12%的卒中發(fā)生在術后第1天。從術后第2天計算，手術組與內科治療組2年的卒中發(fā)生率分別是9%和22.7%。同時手術組明顯改善了同側腦組織的氧使用量，理論上可以改善患者的神經精神功能。可惜該研究沒有將功能改善作為終點事件，結論是EC-IC Bypass對預防頸內動脈栓塞患者卒中復發(fā)無臨床意義。

美國南卡羅來納醫(yī)科大學的卒中新星馮武威（圖6）教授認為要歷史性地看待EC-IC Bypass的臨床試驗，COSS設想正確，操作嚴謹。誰知天意難料，內科治療組卒中發(fā)生率只達到設計的一半（按1990年資料推算），而圍手術期卒中發(fā)生率高達15%（幾乎70%的卒中發(fā)生在術后第1天），一正一負把可能的手術療效抵消了。“搭橋應有改善，COSS雖敗猶榮”。美國加州大學爾灣分校的卒中大師喻文貴教授也評論說：48個醫(yī)療中心用了8年才收入97例EC-IC Bypass患者，平均每個醫(yī)療中心8年才做了2例EC-IC Bypass，難怪幾乎70%的復發(fā)卒中都出現(xiàn)在術后第1天。“COSS手術量太小，并發(fā)癥太高。支架術對比積極藥物治療顱內動脈狹窄研究（Stenting versus Aggressive Medical Therapy for Intracranial Arterial Stenosis，SAMMPRIS）也有同樣的局限性”。美國伊利諾伊州神經病學研究所的卒中大師David Wang（圖7）也同意馮武威和喻文貴的觀點，支持繼續(xù)EC-IC Bypass治療急性卒中和預防卒中復發(fā)的研究。

需要強調，很多醫(yī)學理論正確，對患者有益，但是臨床試驗與當時的技術、器械和操作人員緊密相關，天時地利人和缺一不可。現(xiàn)在的指南有些可能來自這些“做壞了”的臨床試驗，但是這些臨床試驗幾乎都發(fā)表在NEJM、JAMA和Lancet上，對迷信影響因子的人，誤導性更大。這種“好心辦壞事”的正規(guī)又嚴格的臨床試驗有時會成為科學發(fā)展的絆腳石。

如果選擇頸內動脈和MCA栓塞3個月內的卒中患者進行EC-IC Bypass，就包括了絕大部分腦大動脈栓塞患者，但是沒有包含急性期溶栓取栓的患者。此類患者數(shù)量大，卒中復發(fā)率高，即使沒有復發(fā)卒中，腦大血管栓塞的患者也往往生活質量低下，需要改善。“對未來的EC-IC Bypass臨床試驗應該明確可能受益患者的標準，此標準可能需要量身定做”。希望下一個EC-IC Bypass和預防卒中的臨床試驗由中國領導。

近年來EC-IC Bypass技術也發(fā)展了，可以不用結扎受體動脈，甚至不需要線縫合，在保證成功率的同時，還縮短了手術時間，使手術更簡單安全。EC-IC Bypass開辟新的入顱供血通道，對改善腦缺血是有益的，在介入手術有困難的患者中是有應用前景的。另外，目前對EC-IC Bypass術后患者進行神經血管保護仍然缺乏認識，通了不治，不通亂治，也往往會影響后繼效果。可以說Yasargil開創(chuàng)的EC-IC Bypass仍然是神經外科治療腦血管疾病的重要方法。

圖6 馮武威教授（作者提供圖片）

圖7 David Wang教授（作者提供圖片）

Yasargil后來成為顯微神經外科的創(chuàng)始人，并任蘇黎世大學神經外科主任，1993年退休后到美國小石城行醫(yī)，2015年返回土耳其養(yǎng)老。土耳其的青年醫(yī)生直到今天仍然前仆后繼地出國學習，佛蒙特大學實驗室來過至少10位土耳其學者，其中一位學者Ihsan Solaroglu現(xiàn)已是神經外科主任，校長助理，擔任土耳其神經外科協(xié)會副主席。他們都以Yasargil為自豪。