冠狀動脈鈣化的影響因素

李思源，周杰，張鷗，耿雨，薛亞軍，劉芳，繆國斌*

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病已成為威脅人類生命健康的一類重要疾病，其病理學基礎是冠狀動脈粥樣硬化性斑塊形成。冠狀動脈鈣化是冠狀動脈粥樣硬化斑塊發展到一定程度后鈣鹽在斑塊中沉積而形成的，是冠狀動脈粥樣硬化形成的特異性標志，也是粥樣斑塊達到負荷程度的標志，是冠狀動脈粥樣硬化性心臟事件發生的一個獨立預測因子。

1 冠狀動脈鈣化形成機制

最新研究表明，冠狀動脈粥樣硬化性鈣化是一個主動過程[1]。鈣化主要形式是羥磷灰石，鈣化過程有組織、有調控，主要與冠狀動脈粥樣硬化和炎癥相關，炎癥甚至是動脈鈣化和動脈粥樣硬化的橋梁。年齡、吸煙、糖脂代謝紊亂、慢性腎臟病等各種危險因素可引起血管內皮功能障礙，啟動炎癥反應，促進動脈粥樣硬化發生和動脈壁細胞骨化。動脈粥樣硬化區域的間質細胞(如血管內皮細胞、成纖維細胞、平滑肌細胞)可形成類成骨細胞，類成骨細胞表達骨鈣素、骨橋蛋白、堿性磷酸酶等相關蛋白。在血鈣、血磷水平升高的基礎上，轉化生長因子、氧化低密度脂蛋白等可引起細胞外基質鈣化，最終導致血管鈣化。

2 冠狀動脈鈣化的影響因素

多項研究證實，基因、年齡、性別、憤怒抑郁情緒、吸煙、睡眠情況、高血壓、高血糖、高脂血癥、腎臟疾病等多種因素影響冠狀動脈鈣化的形成[2-5]。

2.1 基因

全基因組關聯研究已經確定了56個與冠狀動脈疾病風險相關的位點，與冠狀動脈鈣化相關的基因有MRAS、PHACTR1、CDKN2BAS1、COL4A1-COL4A2、ADAMTS7[6]。另一研究表明，PHACTR1基因具有很大程度的多態性，在主動脈和心肌組織中高表達，該基因表達減少后組織鈣化減少，反之則鈣化增加，表明PHACTR1基因的表達影響冠狀動脈鈣化[7]。

2.2 年齡與性別

冠狀動脈鈣化發生率和鈣化積分隨年齡增長而增加[8]，年齡和性別對其有顯著影響，其中男性冠狀動脈鈣化發生率明顯高于女性[9]。一項針對40～50歲健康成年人的臨床研究表明，22.4%男性和7.9%女性發生冠狀動脈鈣化；冠狀動脈鈣化男性發生突然事件風險比冠狀動脈無鈣化者增加11.8倍，冠狀動脈鈣化檢測對于預測無癥狀年輕男性冠狀動脈粥樣硬化性心臟突發事件的發生有重要價值[10]。

2.3 性格態度

研究人員發現，憤怒抑郁情緒與冠狀動脈鈣化的發生密切相關[11，12]，中位憤怒評分以上人群冠狀動脈鈣化的比率是中位憤怒評分人群的2倍，憤怒是支架植入術后再狹窄和頸動脈中膜增厚的預測因子。人憤怒時腎上腺素等兒茶酚胺水平升高，收縮壓升高，神經內分泌調節時間延長，這可能與冠狀動脈鈣化相關。雖無縱向研究證實抑郁與冠狀動脈鈣化的關系，但性別例外，女性抑郁者冠狀動脈鈣化的發生率比男性更高[13]。

2.4 不良生活習慣

不良的生活習慣，諸如吸煙、高脂飲食、睡眠不足、睡眠呼吸暫停等，都是引起冠狀動脈鈣化的危險因素。

2.4.1 吸煙 長期吸煙(≥20包/年)與冠狀動脈鈣化的發生和進展有密切關系。長期吸煙者戒煙后，不論以前的吸煙量大小，均能減少冠狀動脈鈣化積累，從而有可能在一定程度上減少冠狀動脈粥樣硬化性心臟事件的風險[14]。煙草中的尼古丁可引起氧化應激和炎癥反應，從而導致血管內皮細胞受損、變性和壞死，提供鈣化初期需要的基質。

2.4.2 高脂飲食 2015年關于飲食對動脈鈣化影響的調查表明，脂肪和單糖可能通過誘導氧化應激反應而促進鈣化,魚油的長鏈ω-3脂肪酸可能起保護作用[15]。高脂飲食促進血液膽固醇和低密度脂蛋白合成，可引起高脂血癥，從而成為冠狀動脈粥樣硬化斑塊形成的基石。青年期高脂高熱量飲食，可引起青年腹型和全身肥胖，與亞臨床冠狀動脈粥樣硬化性心臟病密切相關[16]，是中年人疾病進展的獨立影響因素，青年期預防或延緩肥胖的發生可能會降低動脈粥樣硬化形成的風險。

2.4.3 睡眠 King等[17]隨訪了495名芝加哥青年參與者并獲取了其5年左右的家庭睡眠監測和自我睡眠評估數據。統計學分析結果表明，長時間睡眠可以減低冠狀動脈鈣化的發生率。韓國的一項回顧性研究表明[18]，在無癥狀亞臨床心血管疾病人群中，阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征與冠狀動脈鈣化相關；單因素分析顯示，冠狀動脈鈣化評分與睡眠缺乏、低氧飽和度、睡眠呼吸暫停低通氣指數、覺醒指數相關，中重度睡眠呼吸暫停和冠狀動脈鈣化顯著相關。因此，保證睡眠充足和提高睡眠質量對于預防冠狀動脈鈣化至關重要，應受到重視。

3 臨床合并疾病

3.1 2型糖尿病

最新的一項研究表明，糖尿病患者冠狀動脈鈣化發生率女性達16.5%、男性達23.3%，而糖尿病患者心血管事件危險系數是非糖尿病患者的2～4 倍[19]。高血糖、高胰島素血癥或胰島素抵抗等可導致細胞毒性損傷和血管功能障礙，引起動脈內皮功能不全，加速動脈粥樣硬化斑塊進程，從而促進冠狀動脈鈣化的發生。

3.2 高血壓

多項研究表明，血壓升高，尤其是舒張壓升高，是冠狀動脈鈣化的重要危險因素。研究表明血壓升高可導致血管壁損傷，刺激和誘導骨橋蛋白表達增高[20]。老年高血壓患者冠狀動脈鈣化程度及范圍明顯加重,同時高敏C-反應蛋白(high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)濃度顯著升高。老年人血壓升高可能通過血管壁損傷、氧化應激等介導血管炎癥反應而加重冠狀動脈粥樣硬化及鈣化形成。然而，在慢性腎臟病患者中，夜間收縮壓下降>10%是冠狀動脈鈣化的危險因素，與夜間血壓下降及下降的比率密切相關[21]。

3.3 高脂血癥

一項血脂與冠狀動脈鈣化關系的研究表明，與冠狀動脈鈣化聯系最為密切的是載脂蛋白B (apolipoprotein B，apoB)，其與冠狀動脈鈣化的決定系數在男性為20.2%，女性為21.6%；而低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)/高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、apoB/apoA-1、脂蛋白a(lipoprotein a, Lpa)等亦與冠狀動脈鈣化密切相關[3]。另一項研究[22]則證實，HDL-C與冠狀動脈鈣化有顯著相關性，HDL-C水平越低，冠狀動脈鈣化積分越高。Lpa水平過高時，可橫穿動脈內皮轉移膽固醇和氧化磷脂類，從而沉積于動脈內皮下[23]，促進血管平滑肌細胞增生和內皮損傷，穿過內皮與細胞外基質牢固結合促進冠狀動脈脂質沉積，促進冠狀動脈粥樣硬化斑塊形成及鈣鹽沉積。

3.4 心包疾病

近來有研究表明，心包和心臟脂肪沉積是心血管疾病的一個危險因素[24]。心包脂肪組織較大者，往往年齡較大，體質量指數、平均收縮壓、血糖水平、hs-CRP、白細胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、甘油三酯和LDL-C水平均較高，冠狀動脈鈣化評分也較高[25]。脂肪細胞的炎癥反應被認為是過量脂肪導致心血管疾病的機制[26]，心包脂肪組織相比皮下脂肪可產生更多的炎癥因子[27]；因冠狀動脈臨近心包脂肪，容易受炎癥活動影響，導致冠狀動脈鈣化。

3.5 外周動脈硬化性疾病

頸動脈及股動脈粥樣硬化，尤其是后者,是心血管疾病重要的危險因素；股動脈粥樣斑塊形成預測冠狀動脈鈣化有非常高的敏感性[28]。

3.6 慢性腎臟疾病

慢性腎臟疾病常引起水、電解質、糖類、脂類、維生素等代謝紊亂，引起低鈣血癥、高磷血癥、繼發性甲狀旁腺功能亢進癥、維生素K缺乏癥、高尿酸血癥等。其中，維生素 K是糖基化蛋白激活必不可少的一部分，也是組織鈣化有效的抑制劑，維生素K缺乏容易導致血管鈣化，補充維生素K2可顯著減緩冠狀動脈鈣化進展和減少頸動脈內膜厚度[29]。研究也表明，維生素K缺乏可能是血液透析患者的一個心血管危險因素；另外，維生素 K拮抗劑可能加重血液透析患者的血管鈣化[30]。

3.7 甲狀旁腺功能亢進癥

甲狀旁腺激素(parathyroid hormone,PTH)主要參與調節鈣磷代謝，冠狀動脈鈣化者PTH水平顯著高于非冠狀動脈鈣化者；PTH水平與冠狀動脈鈣化積分呈正相關；PTH水平≥31.05 pg/ml為預測冠狀動脈鈣化的最佳分界點[31]。研究也表明，PTH可誘發高血壓和心肌肥大,與心力衰竭密切相關,甚至可預測冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的發生。

3.8 系統性疾病

動脈中層鈣化以中層動脈厚度增加為特點，可減少動脈彈性和順應性，減弱血管收縮和舒張反應，使收縮壓、脈搏波速度和脈壓升高,導致舒張功能不全，影響冠狀動脈灌注和誘發心力衰竭。川崎病是動脈中層鈣化的一個典型，其他如系統性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎等系統性疾病也會發生動脈中層鈣化，進而誘發全身動脈鈣化，對于預測冠狀動脈鈣化有一定的作用。

3.9 感染性疾病

研究人員發現，衣原體、肝炎病毒、人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)等常沉積于血管平滑肌細胞，導致血管內皮損傷，而鈣化常發生在這些包含衣原體的血管平滑肌細胞中[32]。IL-37是新發現的IL-1家族成員，是一種抗炎細胞因子[33]。最新研究表明[34]，IL-37可減輕動脈硬化和血管鈣化，IL-37、骨化蛋白、hs-CRP在冠狀動脈鈣化評分>400時顯著升高，和冠狀動脈鈣化嚴重程度相關。

3.10 環境類疾病

汽車尾氣等產生的吸入細顆粒物(PM2.5)可導致內皮損傷和血管鈣化。胸主動脈鈣化程度[35]和冠狀動脈鈣化進展[36]相關。砷中毒會增強磷酸鹽介導的主動脈血管平滑肌細胞鈣化，細顆粒物可增加頸動脈內膜中層厚度[37]，而這些均是心血管疾病的危險因素[38]。

綜上所述，冠狀動脈鈣化是冠狀動脈粥樣硬化的重要標志[39]，基因變異直接導致冠狀動脈鈣化，老齡、男性、暴躁抑郁性格人群冠狀動脈鈣化發生率增加；吸煙、高脂飲食、睡眠障礙等不良生活習慣加速冠狀動脈鈣化的發生發展；高血壓、高血糖、高脂血癥等代謝性疾病與冠狀動脈鈣化相互作用；慢性腎臟疾病、感染性疾病、系統性疾病等在冠狀動脈鈣化的形成中發揮著重要作用。多種因素交互作用、密切相關，對預測和評估心血管疾病的發生發展有重要作用。因此，臨床實踐中如何做好冠狀動脈鈣化危險因素的評估，延緩冠狀動脈鈣化進展，將是預防急性冠狀動脈事件和改善冠狀動脈疾病預后的一項任重道遠的工作。

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