中國急性冠脈綜合征患者高強度他汀治療的安全性研究進展

王文曉，楊賢，方蕓

(1南京大學醫學院附屬鼓樓醫院藥學部，2中國藥科大學基礎醫學與臨床藥學學院，南京 210009)

急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome,ACS)是指冠狀動脈內不穩定的粥樣斑塊破裂或糜爛引起血栓形成所導致的心臟急性缺血綜合征。脂質代謝異常是發生ACS最重要的危險因素。他汀類藥物可競爭性抑制羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶活性，從而有效降低低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)水平，延緩斑塊進展，是治療和預防動脈粥樣硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD)的重要藥物[1]。現有研究證明，他汀類藥物降低ASCVD事件的臨床獲益大小與其降低LDL-C水平幅度呈線性正相關[2]。最近，部分指南和共識均推薦ACS患者應早期啟動高強度他汀類藥物治療(阿托伐他汀40 mg/d或瑞舒伐他汀20mg/d)[1,3,4]。但由于代謝他汀類藥物的肝酶和藥物轉運蛋白的基因多態性使中國人群體他汀類藥物及其代謝產物的暴露量升高，他汀相關不良反應發生率較高[5,6]。中國人群高強度使用他汀類藥物的安全性尚未確定[7]。本文對中國ACS患者高強度他汀類藥物治療的安全性研究進展加以綜述，為臨床用藥提供參考。

1 他汀類藥物相關肌肉不良反應

他汀類藥物相關肌肉不良反應(statin-associated muscle symptoms,SAMS)是其常見不良反應之一，通常伴隨肌酸激酶(creatine kinase,CK)升高(呈劑量相關)，是導致停藥的主要原因之一。2014年美國國家脂質協會將SAMS進一步分為肌痛、肌無力、肌炎、肌壞死和橫紋肌溶解，其中橫紋肌溶解是最嚴重的肌肉不良反應，亞裔、低體質量指數、女性、高齡等更容易出現此不良反應[8]。

短期高強度應用他汀類藥物的SAMS發生率較低。在一項單中心研究中，研究者將120例ACS患者隨機分為兩組，分別給予40 mg/d和20 mg/d阿托伐他汀治療7 d，均未出現CK升高[9]。一項研究中國冠心病患者擇期經皮冠狀動脈介入(percuta-neous coronary intervention，PCI)治療術前高強度應用他汀類藥物(Intensive Statin Therapy for Chinese Patients with Coronary Artery Disease Undergoing Percutaneous Coronary Intervention，ISCAP)的研究納入了1202例ACS患者，并分為強化組(術前2 d給予阿托伐他汀80 mg/d，術后30 d給予阿托伐他汀40 mg/d)和對照組(一直使用阿托伐他汀 20 mg/d)。隨訪6個月后，僅對照組出現1例CK>5倍正常上限(upper limits of normal，ULN)的患者，差異無統計學意義[10]。在Jang等[11]的研究中，納入的499例ACS患者在PCI術后全部給予阿托伐他汀40 mg/d，治療30 d后僅3例患者出現肌痛。李京倡等[12]在探究早期高強度阿托伐他汀治療對ACS患者PCI術后預后影響的研究中，將136例患者分為強化組(80 mg/d)和常規組(20 mg/d)，治療6個月后分別有2例和1例患者出現肌無力，差異無統計學意義。

老年患者高強度應用他汀類藥物治療的肌肉安全性也較好。Zhao等[13]研究了老年ACS患者早期使用阿托伐他汀的安全性。他們納入了166例年齡>60歲的ACS患者，并隨機分為強化組(80 mg/d)和對照組(20 mg/d)，治療8周。3.01%(5/166)患者出現肌痛，其中強化組有1例患者因CK>3 ULN而停藥，兩組差異無統計學意義。郭筱燕等[14]的研究納入了120例≥80歲的ACS患者，給予阿托伐他汀40 mg/d，治療30 d，共7例患者出現肌肉酸痛癥狀，但未出現CK明顯升高等嚴重不良反應患者。

2 肝臟損傷

他汀類藥物可能通過改變脂質代謝而影響肝臟功能[15]，主要表現為轉氨酶升高(劑量依賴性)，發生率約0.5%～3.0%。血清丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase,ALT)和(或)天冬氨酸氨基轉移酶(aspartate aminotransferase,AST)升高達正常值上限 3 倍以上及合并總膽紅素水平升高患者，在排除可能引起轉氨酶升高的其他疾病或藥物后，應停止使用他汀類藥物[16]。

目前高強度他汀類藥物對肝功能的影響尚有爭議。一項探究高強度阿托伐他汀治療效果的研究中，118例患者被隨機分為強化組(61例，40 mg/d)和常規組(57例，20 mg/d)，治療30 d后強化組 2例患者轉氨酶>5 ULN并停藥，2例患者轉氨酶>3 ULN，常規組無轉氨酶升高，說明高強度他汀類藥物會進一步損害肝臟功能(P<0.05)[17]。

然而以下研究卻表明短期高強度應用他汀類藥物肝損害的發生率較低。Liu等[18]探究了中國ACS患者高強度阿托伐他汀治療的效果，高強度組(400例，PCI術前12 h 80 mg頓服，術后40 mg/d)和常規劑量組(398例，PCI術后20 mg/d)治療1年后分別有6例和5例患者出現ALT>3 ULN，但無統計學差異。上述ISCAP研究中僅1例患者出現轉氨酶>3 ULN[10]。上述Jang等[11]的研究中，轉氨酶>3 ULN的發生率<5%，強化組和常規組ALT升高比例分別為1.6%(4/245)和 2.8%(7/250)，無統計學差異。吳濤等[19]將100例ACS患者隨機分為阿托伐他汀強化組(50例,40 mg/d)和常規組(50例,20 mg/d)，治療30 d后兩組分別有7例和6例患者轉氨酶升高，但均≤3 ULN，且無統計學差異。一項探究不同劑量他汀類藥物治療ACS患者療效的研究中，133 例患者被分為4 組：瑞舒伐他汀10 mg/d組(32例)和20 mg/d組(37例)、阿托伐他汀20 mg/d 組(33 例)和40 mg/d組(31 例)，僅瑞舒伐他汀20 mg/d組有1例患者ALT水平明顯升高[20]。

3 對腎功能的影響

慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)可引起血脂譜改變，是獨立于其他風險因素的心血管事件危險因子[1]。ACS患者合并CKD的比例較高[21]，且他汀類藥物可能增加糖尿病的發病風險,因此，研究他汀類藥物能否引起腎臟相關的微血管并發癥很有必要。

高強度他汀類藥物可能不影響腎功能。上述李京倡等[12]的研究中，兩組中均有3例患者尿素氮水平升高，但組間無差異。上述Liu等[18]的研究中，在術后第3、6、12個月時隨訪，兩組患者肌酐水平均無明顯改變。董少紅等[22]將92例ACS患者隨機分為阿托伐他汀常規組(10 mg/d)和強化組(40 mg/d)，隨訪 24周，兩組各有2例患者血肌酐水平輕度升高,無統計學差異。

4 消化系統不良反應

他汀類藥物引起消化系統不良反應的國外報道較少，而國內報道較普遍，但未顯示劑量依賴性。可能不僅與種族耐受性相關，也與臨床研究中未排除合并用藥、疾病或手術應激等因素相關。

在上述吳濤等[19]的研究中，兩組分別有5例和3例患者出現胃腸不適癥狀，無統計學差異。此外，劉志福等[23]報道了83例ACS患者分別使用阿托伐他汀40 mg/d(42例)和10 mg/d(41例)治療8周，兩組分別有3例和2例患者出現胃腸不適，組間無差異。周波等[24]將78例ACS患者隨機分為阿托伐他汀強化組(38例，40 mg/d)和常規組(40例，20 mg/d)，治療14 d后強化組有2例患者出現消化道癥狀,但組間無差異。樊維娜等[25]報道了106例ACS患者使用阿托伐他汀治療30 d的研究，強化組(53例，40 mg/d)和常規組(53例，20 mg/d)分別有5例和2例患者出現腹脹，但組間無差異。因此，高強度他汀類藥物不會進一步增加胃腸道不良反應的發生。

5 其他不良反應

5.1 出血

近期研究表明，血液中膽固醇濃度與出血性腦卒中發生率呈負相關，特別是膽固醇濃度比較低的高血壓患者[26]。短期高強度應用他汀類藥物可降低ADP誘導的血小板聚集[9]，可能與他汀類藥物改變血小板膜內的膽固醇含量有關[27]。因此對于規范化抗栓治療的ACS患者，短期內高強度應用他汀類藥物治療是否會加重其出血風險是值得關注的問題。

陳鐵漢等[28]將90例ACS患者隨機分為瑞舒伐他汀強化組(20 mg/d)和常規組(10 mg/d)，治療30 d，強化組和常規組術后30 d出血發生率分別為35.7%和16.3%，表明PCI術后短期內高強度應用他汀類藥物治療能增加患者的出血風險，但該研究選取的樣本量較小，隨訪時間較短且術后觀察指標不全面。

5.2 乏力

他汀類藥物導致乏力的機制不明，發病率較低，但與人的體能和實際活動量減少顯著相關，可能會進一步提高心血管事件發生率[29]。

盧青等[30]將 71 例ACS患者隨機分為阿托伐他汀常規組(36例，20 mg/d)和強化組(35例，40 mg/d)治療14 d，兩組分別有2例和3例患者出現乏力，組間無差異，但該研究未使用國際體力活動量表對乏力程度進行評估。

6 結語

綜上，中國ACS患者高強度應用他汀類藥物治療具有較好的安全性，值得臨床推廣。但本綜述存在以下缺陷：(1)納入的部分文獻研究可能已經排除了可能會發生不良反應的患者；(2)部分安全性數據是在研究高強度他汀類藥物多效性時觀察到的，選用的觀察指標相對局限；(3)部分研究隨訪時間較短；(4)大部分文獻未提及盲法。這些客觀存在的因素可能對結論有一定的影響。

膽固醇治療研究者協作組分析結果表明，使用他汀類藥物治療，LDL-C每降低 1 mmol/L，主要心血管事件相對危險減少20%，全因死亡率降低10%，而非心血管原因引起的死亡未見增加[2]。2014年中國ACS患者強化他汀治療專家共識和2016年非ST段抬高型ACS診斷和治療指南均推薦早期應高強度他汀類藥物治療[4,31]。出于對安全性的考慮，2016年中國成人血脂異常防治指南中并未推薦高強度他汀類藥物[16]。但也有研究表明，ACS患者高強度他汀類藥物治療總體安全性良好[32]，且中國 CHILLAS研究[33]和Liu等[34]的研究也未顯示其會增加不良事件的發生率。因此臨床醫師應在衡量臨床獲益和藥物不良反應后，為患者制定個體化的調脂方案。

[1] The Task Force for the Management of Dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and European Atherosclerosis Society (EAS). 2016 ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias[J]. Eur Heart J, 2016, 37(39): 2999-3058. DOI: 10.1093/eurheartj/ehw272.

[2] Mihaylove B, Emberson J, Blackwell L,etal. The effects of lowering LDL cholesterol with statin therapy in people at low risk of vascular disease: meta-analysis of individual data from 27 ran-domised trials[J]. Lancet, 2012, 380: 581-590. DOI: 10.1016/S0140-6736(12)60367-5.

[3] Stone NJ, Robinson JG, Lichtenstein AH,etal. 2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines[J]. J Am Coll Cardiol, 2014, 63(25 Pt B): 3024-3025. DOI: 10.1016/j.jacc.2013.11.002.

[4] 霍勇, 葛均波, 韓雅玲, 等. 2014急性冠狀動脈綜合征患者強化他汀治療專家共識[J]. 中國介入心臟病學雜志, 2014, 22(1): 4-6. DOI: 10.3969/j.issn.1004-8812.

Huo Y, Ge JB, Han YL,etal. 2014 Chinese consensus on intensive statin therapy in patients with acute coronary syndrome[J]. Chin J Intervent Cardiol, 2014, 22(1): 4-6.DOI: 10.3969/j.issn.1004-8812.

[5] Birmingham BK, Bujac SR, Elsby R,etal. Rosuvastatin pharmaco-kinetics and pharmacogenetics in Caucasian and Asian subjects residing in the United States[J]. Eur J Clin Pharmacol, 2015, 71(3): 329-340. DOI: 10.1007/s00228-014-1800-0.

[6] HPS2-THRIVE Collaborative Group. HPS2-THRIVE randomized placebo-controlled trial in 25 673 high-risk patients of ER niacin/laropiprant: trial design, pre-specified muscle and liver outcomes, and reasons for stopping study treatment[J]. Eur Heart J, 2013, 34: 1279-1291. DOI: 10.1093/eurheartj/eht055.

[7] Dai W, Huang XS, Zhao SP. No evidence to support high-intensity statin in Chinese patients with coronary heart disease[J]. Int J Cardiol, 2016, 204: 57-58.DOI: 10.1016/j.ijcard.2015.11.164.

[8] Rosenson RS, Baker SK, Jacobson TA,etal.An assessment by the Statin Muscle Safety Task Force: 2014 update[J]. Clin Lipidol J, 2014, 8(3 Suppl): S58-S71. DOI: 10.1016/j.jacl.2014.03.004.

[9] Xu XR, Liu Y, Li KB,etal. Intensive atorvastatin improves endothelial function and decreases ADP-induced platelet aggre-gation in patients with STEMI undergoing primary PCI: a single-center randomized controlled trial[J]. Cardiology, 2016, 222(1): 467-472. DOI: 10.1016/j.ijcard.2016.07.223.

[10] Zheng B, Jiang J, Liu HL,etal. Efficacy and safety of serial atorvastatin loading Chinese patients undergoing elective percutaneous coronary intervention: results of the ISCAP (Intensive Statin Therapy for Chinese Patients with Coronary Artery Disease Undergoing Percutaneous Coronary Intervention) randomized controlled trial[J]. Eur Heart J, 2015, 17(Suppl B), B47-B56. DOI: 10.1093/eurheartj/suv021.

[11] Jang YS, Zhu JR, Ge JB,etal. Preloading with atorvastatin before percutaneous coronary intervention in statin-na?ve Asian patients with non-ST elevation acute coronary syndromes: a randomized study[J]. J Cardiol, 2014, 63(5): 335-343. DOI: 10.1016/j.jjcc.2013.09.012.

[12] 李京倡, 張曉.早期阿托伐他汀強化治療對急性冠脈綜合征患者PCI術后預后的影響[J].中國現代醫學雜志, 2012, 22(31): 61-64.

Li JC, Zhang X.Clinical study of early application of intensive atorvastatin in patients with acute coronary syndrome underwent percutaneous coronary intervention[J].Chin J Modern Med, 2012, 22(31): 61-64.

[13] Zhao Z, Geng J, Ge ZM,etal. Efficacy and safety of atorvastatin during early hospitalization in elderly patients with unstable angina[J]. Clin Experim Pharm Physiol, 2009, 36: 554-558. DOI: 10.1111/j.1440-1681.2008.05110.x.

[14] 郭筱燕, 黃學成, 王琦武.術前強化他汀治療對高齡冠心病患者冠脈介入治療預后的影響[J]. 南方醫科大學學報, 2015, 35(2): 295-300. DOI: 10.3969/j.issn.1673-4254.2015.02.30.

Guo XY, Huang XC, Wang QW. Effect of intensive pretreatment with atorvastatin calcium on outcomes of percutaneous coronary intervention in elderly patients with coronary heart disease[J]. South Med Univ, 2015, 35(2): 295-300. DOI: 10.3969/j.issn.1673-4254.2015.02.30.

[15] Desai CS, Martin SS, Blumenthal RS. Non-cardiovascular effects associated with statins[J]. BMJ, 2014, 349: g3743. DOI: 10.1136/bmj.g3743.

[16] 中國成人血脂異常防治指南修訂聯合委員會.中國成人血脂異常防治指南(2016年修訂版)[J]. 中國循環雜志, 2016, 31(10): 937-953. DOI: 10.3969/j.issn.1000-3614.2016.10.001.

Joint Committee on the Revision of Guidelines for the Prevention and Management of Dyslipidemia in Chinese Adults.Guidelines on prevention and management of dyslipidemia in Chinese adult (2016 revised edition)[J]. Chin Circ J, 2016, 31(10): 937-953. DOI: 10.3969/j.issn.1000-3614.2016.10.001.

[17] 許敏, 郭金成, 王國忠. 急診冠狀動脈介入術強化阿托伐他汀治療的臨床療效[J]. 臨床心血管病雜志, 2013, 29(1): 17-20. DOI: 10.13201/j.issn.1001-1439.2013.01.020.

Xu M, Guo JC, Wang GZ.Intensive atorvastatin treatment on primary percutaneous coronary intervention in patients with ST-segment elevation myocardial infarction[J]. J Clin Cardiol (China), 2013, 29(1): 17-20. DOI: 10.13201/j.issn.1001-1439.2013.01.020.

[18] Liu Z, Joerg H, Hao HJ,etal. Efficacy of high-intensity ator-vastatin for Asian patients undergoing percutaneous coronary intervention[J]. Ann Pharmacother, 2016, 50(9): 725-733. DOI: 10.1177/1060028016654722.

[19] 吳濤, 邱健, 洪長江.不同劑量阿托伐他汀對急性冠脈綜合征患者介入治療圍術期療效及安全性的觀察[J].實用醫學雜志, 2011, 27(13): 2422-2424. DOI: 10.3969/j.issn.1006-5725.2011.13.050.

Wu T, Qiu J, Hong CJ. Perioperative efficacy and safety of different doses of atorvastatin in ACS patients with PCI[J]. J Pract Med, 2011, 27(13): 2422-2424. DOI: 10.3969/j.issn.1006-5725.2011.13.050.

[20] 粟治洲, 呂建峰, 劉波, 等. 不同劑量他汀治療急性冠脈綜合征患者急性期療效觀察[J].第三軍醫大學學報, 2015, 37(1): 60-63. DOI: 10.16016/j.1000-5404.201408068.

Su ZZ, Lyu JF, Liu B,etal. Clinical efficacy of different doses of statins in acute coronary syndrome patients at acute phase[J]. J Third Mil Med Univ, 2015, 37(1): 60-63. DOI: 10.16016/j.1000-5404.201408068.

[21] ACS-PCI患者腎功能狀態調查協作組, 霍勇, 何華.急性冠狀動脈綜合征接受介入治療患者腎功能狀態多中心注冊研究[J]. 北京大學學報(醫學版), 2007, 39(6): 624-629.

Collaboration Group for Renal Status of ACSP patients undergoing PCI, Huo Y, He H. Renal insufficiency and clinical outcomes in patients with acute coronary syndrome undergoing percutaneous coronary intervention: a multi-centre study[J]. J Peking Univ (Health Sci), 2007, 39(6): 624-629.

[22] 董少紅, 溫雋珉, 羅林杰, 等. 阿托伐他汀40 mg對急性冠狀動脈綜合征介入術后患者的影響[J]. 中華心血管病雜志, 2006, 34(4): 353-356.

Dong SH, Wen JM, Luo LJ,etal.The effects of 40 mg atorvastatin on serum lipids, inflammatory markers and clinical events in ACS patients post PCI[J]. Chin J Cardiol, 2006, 34(4): 353-356.

[23] 劉志福, 楊光, 梁英. 阿托伐他汀強化治療 ACS的療效、安全性及其對纖溶系統的影響[J]. 山東醫藥, 2004, 44(22): 40-41.

Liu ZF, Yang G, Liang Y. The efficacy and safety of atorvastatin in the treatment of ACS and its influence on fibrinolysis system[J]. Shandong Med J, 2004, 44(22): 40-41.

[24] 周波, 付菱, 李鈺. 不同劑量阿托伐他汀對不穩定心絞痛患者血脂及血清淀粉樣蛋白A、C反應蛋白的影響[J]. 海南醫學, 2012, 23(4): 7-10. DOI: 10.3969/j.issn.1003-6350.2012.04.003.

Zhou B, Fu L, Li Y. Effects of two different doses of atorvastatin on lipid and levels of serum amyloid A, C reactive protein in patient with unstable angina pectoris[J]. Hainan Med J, 2012, 23(4): 7-10. DOI: 10.3969/j.issn.1003-6350.2012.04.003.

[25] 樊維娜, 王建新, 孫經武.不同劑量阿托伐他汀鈣在亞洲人急性心肌梗死治療中應用療效觀察[J]. 陜西醫學雜志, 2016, 45(1): 93-95. DOI: 10.3969/j.issn.1000-7377.2016.01.039.

Fan WN, Wang JX, Sun JW. Therapeutic evaluation of different dose of atorvastatin calcium (Lipitor) in the treatment of Asian patients with acute myocardial infarction[J]. Shaanxi Med J, 2016, 45(1): 93-95. DOI: 10.3969/j.issn.1000-7377.2016.01.039.

[26] Prospective Studies Collaboration. Blood cholesterol and vascular mortality by age, sex, and blood pressure: a meta-analysis of individual data from 61 prospective studies with 55 000 vascular deaths[J]. Lancet, 2007, 370(9602): 1829-1839.

[27] Sandberg WJ, Yadestad A, Oie E,etal. Enhanced T cell expres-sion of RANK ligand in acute coronary syndrome:possible role in plaque destabilization[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2006, 26(4): 857-863. DOI: 10.1161/01.ATV.0000204334.48195.6a.

[28] 陳鐵漢, 孫黎明, 王怡練, 等. PCI 術后短期內應用強化他汀治療對患者出血風險的臨床研究[J]. 實用藥物與臨床, 2016, 19(1): 120-122. DOI: 10.14053/j.cnki.ppcr.201601031.

Chen TH, Sun LM, Wang YL,etal. Clinical research on the risk of bleeding of short term intensive statin therapy after PCI[J]. Pract Pharm Clin Remed, 2016, 19(1): 120-122. DOI: 10.14053/j.cnki.ppcr.201601031.

[29] 王喆, 李萌, 朱小明. 他汀類藥物導致疲倦和勞力性疲勞不良反應新進展[J]. 實用藥物與臨床, 2015, 18(8): 978-980. DOI: 10.14053/j.cnki.ppcr.201508028.

Wang Z, Li M, Zhu XM. Recent progress on statins-induced adverse reactions — tired and exertional fatigue[J]. Pract Pharm Clin Remed, 2015, 18(8): 978-980. DOI: 10.14053/j.cnki.ppcr.201508028.

[30] 盧青, 丁世芳, 蔣桔泉. 阿托伐他汀早期強化抗炎作用對急性心肌梗死患者壓力和化學反射敏感性的影響[J]. 實用醫學雜志, 2008, 24(22): 3878-3880.

Lu Q, Ding SF, Jiang JQ. The early anti-inflammatory effects of intensive atorvastatin on stress and chemical reflex sensitivity in patients with acute myocardial infarction[J]. J Pract Med, 2008, 24(22): 3878-3880.

[31] 中華醫學會心血管病學分會. 非ST段抬高型急性冠脈綜合征診斷和治療指南(2016)[J]. 中華心血管病雜志, 2017, 45(5): 359-374. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-3758.2017.05.003.

Chinese Association of Cardiology. 2016 Chinese guidelines on diagnosis and management of non-ST segment elevation acute coronary syndromes[J]. Chin J Cardiol, 2017, 45(5): 359-374. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-3758.2017.05.003.

[32] Josan K, Majumdar SR, McAlister FA. The efficacy and safety of intensive statin therapy: a meta-analysis of randomized trials[J]. CMAJ, 2008, 178: 576-584. DOI: 10.1503/cmaj.070675.

[33] Zhao SP, Yu BL, Peng DQ,etal. The effect of moderate-doseversusdouble-dose statins on patients with acute coronary syndrome in China: results of the CHILLAS trial[J]. Atherosclerosis, 2014, 233(2): 707-712. DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2013.12.003.

[34] Liu Z, Joerg H, Hao H,etal. Efficacy of high-intensity atorvastatin for Asian patients undergoing percutaneous coronary interven-tion[J]. Ann Pharmacother, 2016, 50(9): 725-733. DOI: 10.1177/1060028016654722.