紅細胞分布寬度與缺血性卒中相關性研究進展

張星，陳瑋琪，王擁軍

作者單位 100050 北京首都醫科大學附屬北京天壇醫院神經病學中心；國家神經系統疾病臨床醫學研究中心；北京腦重大疾病研究院腦卒中研究所

紅細胞分布寬度（red blood cell distribution width，RDW）是反映紅細胞體積分布離散度的一項指標，正常人群RDW約為12%～15%[1]。臨床上，RDW病理性升高主要見于鐵、葉酸或維生素B12等缺乏所致的貧血[2]；同時，部分自身免疫性疾病、骨髓增生異常綜合征、溶血性貧血、肝功能異常、鐮狀細胞病及輸血治療后也會出現RDW升高[3]。2007年的一項研究發現RDW不僅可用于鑒別貧血的類型，還與心血管疾病有一定的相關性[4]。隨著人們對RDW的關注度增高，陸續有研究報道RDW升高與其他疾病也密切相關[5-10]。本文旨在闡述RDW與急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）之間的關系。

1 紅細胞分布寬度與心血管疾病

目前多數研究認為RDW與心力衰竭及冠狀動脈粥樣硬化性心臟疾病（coronary atherosclerotic heart disease，CAD）患者的死亡、臨床預后具有相關性。2007年，G.Michael Felker等報道了第一篇關于RDW與除血液疾病以外的疾病也有聯系的報道，其研究顯示RDW增高與心血管疾病的死亡率及心力衰竭住院率相關[風險比（hazard ratio，HR）1.17，95%可信區間（confidence interval，CI）1.10～1.25]，隨后，此結果在杜克大學數據庫的2140例有癥狀性心力衰竭患者的隊列中得到了驗證，重復隊列研究也證實，RDW是心血管疾病全因死亡的獨立危險因素（HR1.29，95%CI1.16～1.43）[4]。另一項關于RDW與CAD患者心血管事件發生率關系的研究結果于2008年發表，研究分析了4111例CAD患者RDW與其臨床預后之間的關系，在將近60個月的隨訪后，發現RDW升高不僅與CAD患者全因死亡有明確的相關性（HR1.14，95%CI1.05～1.24），校正相關混雜因素后，RDW升高與CAD患者的死亡率增加（P=0.001）、非致命性心肌梗死（P=0.003）、癥狀性心力衰竭（P=0.015）以及卒中（P=0.004）的發生相關[11]。隨后，Giuseppe Lippi[12]證明了RDW與亞臨床炎癥中炎癥因子（如超敏C反應蛋白及血沉等）之間存在較強的獨立相關性，從而為RDW與心血管疾病之間相關性提供了令人信服的病理生理學基礎。此外，還有研究顯示RDW與CAS患者的卒中風險有一定的相關性，也有研究結果證實RDW與慢性心力衰竭患者卒中風險相關，基線RDW≥15.2%預測心力衰竭患者卒中發病的敏感性為87%、特異性為74%[曲線下面積（area under curve，AUC）0.923，95%CI0.852～0.994，P＜0.001][13]。

2 紅細胞分布寬度與急性缺血性卒中

缺血性卒中約占所有卒中的70%以上，其致殘率、致死率及復發率都很高[14]。目前有研究結果顯示RDW有助于預測AIS的風險、輔助早期診斷、評估病情嚴重程度及預后[15-20]。

2.1 紅細胞分布寬度與急性缺血性卒中早期診斷 “時間即大腦”，在最短的時間內診斷AIS并積極給予血管再通治療極為重要[21]。目前卒中的診斷主要依據病史、體格檢查、頭顱影像學檢查等，其中影像檢查舉足輕重[22-23]。有效的生化指標可作為輔助AIS早期診斷的替代工具，但遺憾的是至今尚沒有可普遍使用、可快速測定的高敏感性生物指標用于臨床AIS的早期診斷[24]。有研究發現AIS患者的RDW顯著高于癲癇發作及多發性硬化患者，證明RDW也許可用于輔助鑒別早期AIS與假卒中發作，當RDW臨界值為14.05%時，RDW用于鑒別AIS與其他疾病的敏感性為74%、特異性為88%[25]。由于此研究的研究對象為青年卒中患者，而RDW水平會隨著年齡的增長而升高，故此研究結果有一定局限性。另外一項研究結果也證明，卒中患者的RDW平均水平高于非卒中患者（14.7%vs13.6%，P=0.01）[19]。國內也有類似研究證明RDW在AIS診斷中具有一定的輔助價值[26]。實際臨床工作中，單獨RDW升高不會影響治療方案的決定，但RDW與頭顱影像聯合可能為AIS患者治療方案的制定提供更好的幫助，血常規中RDW水平可輔助判斷哪些患者需要行頭顱影像檢查進一步評估[15]。

2.2 紅細胞分布寬度與急性缺血性卒中風險及預后 目前已有多項研究結果表明RDW與AIS的發病風險及預后相關。2015年，一項納入了26 879例無冠狀動脈病史及卒中史的人群的研究，驗證了RDW與AIS發病率之間是否存在相關性，結果發現RDW高的人群各種類型的卒中發病率都高于RDW較低人群，與最低RDW組人群相比，最高RDW組人群所有類型卒中發生率增高（HR1.31，95%CI1.11～1.54，P=0.004）；其中，缺血性卒中的發生率也增高（HR1.32，95%CI1.10～1.58）[27]。隨后，又有研究證實RDW與一般人群AIS發病率相關，RDW每升高1%，卒中發病率增加13%（HR1.13，95%CI1.07～1.20），最高RDW組人群與最低RDW組人群對比，AIS發病率增加（HR1.30，95%CI1.04～1.64）[18]。2015年，一項研究用以色列最大健康維護機構的數據庫分析了RDW與心房顫動患者發生AIS的相關性，結果發現AIS發病率隨著RDW增高而增高，當RDW≤13.4%時，卒中發病率為3.26/100人年，RDW為13.4%～14.1%時，發病率為3.71/100人年，RDW為14.1%～15%時，發病率為5.01/100人年，RDW≥15%時，發病率為6.05/100人年；校正混雜因素后發現RDW＞14.5%的心房顫動人群AIS發病率明顯大于RDW＜14.5%的心房顫動人群（HR1.29，95%CI1.17～1.42）[28]。此后亦有研究證明，RDW升高與心房顫動患者新發AIS相關（HR1.32，95%CI1.06～1.65）[29]。

2012年，一項研究探討了RDW與缺血性卒中患者3個月全因死亡及功能預后的關系，結果發現RDW高提示3個月預后更差[比值比（odds ratio，OR）1.22，95%CI1.059～1.409，P=0.006]，全因死亡率增加（OR1.395，95%CI1.168～1.665），RDW可作為預測急性缺血性卒中患者長期預后的生物指標[17]。但是，另一項研究卻得出了不同的結論，認為RDW水平與AIS的死亡率之間無明確相關性[18]。隨后，針對AIS溶栓人群研究發現，溶栓治療后臨床癥狀有改善的患者RDW水平明顯低于臨床癥狀無改善的患者（13.4%vs14.1%，P＜0.001）；RDW＞14.5%與卒中患者溶栓后臨床癥狀無改善及一年死亡率正相關，結果提示RDW高的卒中患者溶栓后預后更差[20]。

2.3 紅細胞分布寬度與急性缺血性卒中病情嚴重程度 有研究用格拉斯哥昏迷量表（Glasgow coma scale，GCS）、加拿大人神經病學評分（Canadian neurology score，CNS）和美國國立衛生院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS)評價發病24 h內的AIS患者病情嚴重程度，結果表明這三種評分系統評定的病情嚴重的患者RDW水平顯著高于病情輕的患者，由此可見RDW也許可以作為一項生物指標來預測卒中嚴重程度[19]。另一項研究也證實，卒中嚴重程度（NIHSS評分）與RDW（r=0.322，P＜0.001）之間存在顯著相關性，與RDW＜14.5%的患者相比，RDW≥14.5%的患者發病24 h和7 d時的NIHSS分值比基線NIHSS分值降低更少（P＜0.001）[20]。

國內外有多項研究證實RDW不僅可輔助AIS早期診斷，不同的RDW水平還可以評估和預測缺血性卒中患者的病情嚴重程度及預后，大部分研究結果均證明RDW高提示病情加重，預后更差。關于RDW與隱源性卒中，有研究證實RDW＞14%是隱源性卒中風險增加的獨立預測因素，RDW＞14%的人群發生隱源性卒中的風險增加2.5倍[30]。但此類研究數量較少，結果需要更多的大型研究證實。另外，目前尚缺乏RDW與短暫性腦缺血發作（transient ischemic stroke，TIA）的相關研究。

3 紅細胞分布寬度與頸動脈粥樣硬化

AIS的病因很多，主要有大動脈粥樣硬化、心源性栓塞、穿支動脈病變等[31]。有研究指出RDW與頸動脈粥樣硬化（carotid artery atherosclerosis，CAS）之間亦有相關性[32-33]。

頸動脈斑塊形成和頸動脈內中膜增厚與亞臨床CAS相關，是AIS的危險因素[34]。CAS是動脈內膜損傷后發生炎癥反應所致，而RDW被證實是炎性反應的一部分[12，35]。2015年，一項旨在探討RDW與AIS患者的CAS之間的關系研究發現，與最低RDW組患者相比，最高RDW組患者CAS患病率增高（HR3.10，95%CI2.46～7.65），這項研究結果在證實RDW與AIS間的相關性的研究進展中起到了重要作用[32]。同年，另一項研究分析RDW升高與頸動脈內中膜增厚相關性時發現RDW與亞臨床及臨床CAS相關（OR1.77，95%CI1.12～2.82，P=0.015），是CAS的獨立危險因素[36]。國內也有相關研究結果證明RDW與缺血性卒中患者CAS相關，無斑塊組、穩定斑塊組、不穩定斑塊組RDW值分別為（12.43±0.66）%、（12.49±0.48）%、（13.38±0.68）%（P＜0.001）[37]。研究結果提示，RDW更高的患者，更可能患有CAS。

上述研究提示，RDW可能作為一項輔助篩查AIS動脈粥樣硬化方面的標志物。

4 紅細胞分布寬度與缺血性卒中相關的機制研究

RDW與AIS發病、病情嚴重程度及預后之間相關性的生物學機制尚未明確，有研究指出RDW是炎癥反應的一部分，2009年，針對RDW與炎癥因子之間關系的研究證實了RDW與高敏C反應蛋白和血沉等炎癥指標間具有明確的相關性，相較于低RDW組人群，高RDW組人群的高敏C反應蛋白和血沉成倍增加[12]。因此目前認為炎癥和氧化應激（oxidative stress，OS）在兩者關系中可能起著重要作用[17，19]。炎癥反應可降低紅細胞的存活率，抑制紅細胞或紅細胞生成素的生成，最終導致紅細胞損傷[38]。另一方面，OS可延長紅細胞的壽命，使得大量的未成熟紅細胞過早釋放進入外周循環，從而升高RDW。

另一個潛在機制是RDW增高反映紅細胞的凝集狀態，雖然具體機制尚不完全清楚，但紅細胞在凝血和纖維蛋白溶解的過程中起重要作用，可促進血小板黏附、激活和聚集，紅細胞形態和功能的改變也許是影響血流動力學并導致血管閉塞的獨立或協同因素[39-41]。

目前，針對RDW與AIS相關性的生物學機制的研究較少，具體機制尚不明確，僅少數研究指出可能與炎癥反應或血液凝集狀態相關，有待于進一步研究指出其中之奧妙。

綜上所述，已有多項研究結果證明，RDW可能與AIS和CAS的發生和發展有關，但尚無明確證據證明RDW與兩者直接相關及其因果關系，RDW也尚未應用于臨床輔助快速診斷早期AIS及評估其嚴重性和預后。未來需要更多的研究來證實RDW在AIS中的重要性以及兩者相關的具體機制，為找到一個簡單、敏感及可靠的生物指標來預測及評估AIS提供證據。