改善卒中后認知及神經(jīng)功能的新希望
——銀杏酮酯聯(lián)合阿司匹林或能發(fā)揮重要作用

1 卒中后認知功能障礙亟須重視

卒中是世界上致殘率及致死率最高的疾病之一，由于治療時間窗的限制，只有少數(shù)患者能從靜脈溶栓治療及動脈取栓治療中獲益。然而除了大部分患者面臨卒中后神經(jīng)功能障礙和日常生活能力下降，更有17%～92%的患者于卒中3個月后出現(xiàn)認知功能下降，約7.4%～41.3%的卒中患者發(fā)病一年內(nèi)罹患癡呆。而卒中后的認知功能下降是導(dǎo)致血管性癡呆（vascular dementia，VaD）甚或阿爾茨海默病（Alzheimer disease，AD）的重要原因，且目前尚缺乏有效的干預(yù)卒中后認知功能下降的治療手段。

2 銀杏葉提取物具有重要價值

銀杏葉提取物（ginkgo biloba extract，GBE）是來源于古老的銀杏樹的樹葉，也是目前世界上使用最為廣泛的植物用藥。近年來，其制作工藝不斷改良，其中，至20世紀(jì)90年代德國研發(fā)出的首種標(biāo)準(zhǔn)化制劑第四代銀杏葉制劑EGb761，其有效成分萜類內(nèi)酯＞6%，總黃酮醇苷＞24%，有害成分銀杏酸＜5 ppm，廣泛應(yīng)用于各種動物實驗及臨床研究。此外，近期國產(chǎn)的銀杏酮酯分散片，其有效成分銀杏內(nèi)酯B＞2.5%，游離黃酮＞20%，萜類內(nèi)酯＞10%，總黃酮＞44%，總有效成分＞54%；有害成分銀杏酸＜2 ppm，是目前為止有效成分最高、有害成分最少的口服銀杏類制劑。已有研究表明，EGb761能通過清除自由基、抗細胞凋亡、抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶，從而抑制小動脈的收縮、擴張腦血管、增加腦血流量，發(fā)揮保護缺血腦組織的作用，進而改善神經(jīng)功能，甚至改善大腦高級認知功能，包括執(zhí)行功能。

上述研究多圍繞EGb761，尚未關(guān)注有效成分更高的銀杏酮酯分散片，并且缺乏銀杏酮酯類藥物對認知功能的前瞻性臨床研究。鑒于此，我們設(shè)計了一項多中心、前瞻性、隨機、開放性、盲法對照研究，對中國江蘇省5家三級甲等醫(yī)院（南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院、南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京第一醫(yī)院、蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院、揚州大學(xué)附屬揚州市第一人民醫(yī)院、南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院）神經(jīng)內(nèi)科收治的348例急性缺血性卒中發(fā)病7 d內(nèi)的患者給予銀杏酮酯分散片聯(lián)合阿司匹林治療，與阿司匹林單用組進行對照，并進行一系列的嚴(yán)密監(jiān)測、臨床觀察、評估隨訪，從而發(fā)現(xiàn)了喜人的結(jié)果。

3 銀杏提取物或能預(yù)防并延緩卒中患者的認知功能障礙

已有基礎(chǔ)研究證實，銀杏葉提取物能延緩認知功能損害。目前的臨床研究主要關(guān)注于銀杏提取物預(yù)防正常老年人發(fā)展為癡呆的療效、治療癡呆患者的療效、比較其與經(jīng)典藥物如多奈哌齊治療阿爾茨海默癥患者的療效差異，因存在試驗設(shè)計及用藥劑量的差異，總體結(jié)果尚存在爭議。

該前瞻性隨機對照研究以急性缺血性卒中患者為目標(biāo)人群，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療組30 d、90 d及180 d的蒙特利爾認知評估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）評分及其較基線的差值較對照組明顯改善，其他包括簡易精神狀態(tài)量表（mini-mental state examination，MMSE）、執(zhí)行功能障礙指數(shù)（executive dysfunction index，EDI）和韋氏數(shù)字符號測驗（Webster's digit symbol test，WDT）等認知評分在治療組均有不同程度的改善。證實了銀杏酮酯分散片對卒中后認知功能下降確實存在一定的延緩作用。

4 銀杏提取物對卒中后6個月的神經(jīng)功能及日常生活能力均有改善

既往曾有隨機對照研究證實GBE對卒中后4個月的神經(jīng)功能具有改善作用，本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，銀杏酮酯分散片聯(lián)合阿司匹林治療組12 d及30 d的神經(jīng)功能缺損評分（National Institutes of Health stroke scale，NIHSS），30 d、90 d及180 d的改良Rankin（modified Rankin scale，mRS）評分≤2分及Barthel指數(shù)（Barthel Index，BI）均有所改善，從而證實了銀杏提取物對卒中后6個月內(nèi)神經(jīng)功能及日常生活能力的顯著改善作用。

5 銀杏提取物具有安全性

既往多項研究曾報道過或多或少銀杏酮酯類藥物導(dǎo)致的出血類不良事件，本研究亦對藥物的安全性進行了評估。研究采用劑量為每片150 mg的口服銀杏酮酯分散片（每次1片，每日3次），其中，每片銀杏酮酯含量為40 mg，經(jīng)篩選剔除了嚴(yán)重血小板計數(shù)下降、嚴(yán)重肝功能障礙、口服其他抗血小板聚集藥物的病例后，研究結(jié)果顯示銀杏提取物在該研究中并未增加出血事件，且并未增加平均2年內(nèi)的卒中后血管性事件的發(fā)生率，從而證實了藥物的安全性。

6 銀杏提取物更為確切的療效尚需更多的研究證實

本研究雖證實了銀杏酮酯分散片聯(lián)合阿司匹林治療相較于阿司匹林單藥治療的臨床療效，但因單盲研究設(shè)計、隨訪時間有限等，更為確切的療效尚需更多的臨床多中心大樣本研究證實。