美國醫藥產業創新政策環境研究及對中國的啟示
——基于阿法依泊汀研發的實證研究

顏建周，董心月，陳永法，王夢媛，邵 蓉

(中國藥科大學國家藥物政策與醫藥產業經濟研究中心，江蘇 南京 211198)

美國醫藥產業創新政策環境研究及對中國的啟示
——基于阿法依泊汀研發的實證研究

顏建周，董心月，陳永法，王夢媛，邵 蓉

(中國藥科大學國家藥物政策與醫藥產業經濟研究中心，江蘇 南京 211198)

本文在梳理美國醫藥產業創新政策環境的基礎上，采用案例剖析法，以美國安進制藥公司的阿法依泊汀(EPO)為實證研究對象，系統梳理EPO的發展歷程，并深入探討美國醫藥產業創新政策對關鍵環節的具體作用機制及實施效果。結果表明，安進公司在完善的醫藥創新政策環境下實現了EPO的完整創新。相比之下，中國應當積極構建完善的創新政策環境。同時，進一步加強知識產權保護力度，提高創新研發積極性；加強技術、知識產權資本化意識，為創新研發提供多元化融資渠道。

醫藥產業；研發；創新；政策環境；EPO

生物醫藥產業作為全球最具競爭力也是受政策環境影響最大的高技術新興產業之一，其創新發展不僅與人類健康息息相關，而且有助于提升各國在生命科學領域的綜合實力。然而，創新藥物研發投入成本高，且要面臨研發成功、研發回報的不確定性以及其他不可預知的影響因素，因此，許多制藥企業都難以持續維持創新研發活動。中國正處于醫藥產業創新升級的關鍵時期，現階段雖已初步建立起醫藥產業創新研發政策體系，但仍舊無法滿足日益增長的創新需求，相關制度尚待調整和完善。美國是醫藥創新能力最強的發達國家，具備完善的醫藥創新生態系統。鑒于此，本文以美國為研究對象，在簡要分析美國醫藥產業創新研發政策的基礎上，采用案例剖析法，以安進公司的阿法依泊汀為研究對象，通過真實案例驗證美國醫藥創新政策環境的具體作用機制及實施績效，以期為完善中國醫藥產業創新政策環境提供經驗借鑒。

1 理論構建

醫藥行業是科技領域中的朝陽產業，隨著創新理念的提出和發展[1]，也經歷了從醫藥創新線性范式(創新范式1.0)、醫藥創新體系(創新范式2.0)至醫藥創新生態系統(創新范式3.0)[2]的遞進式轉變。與上述三個創新歷程相對應，醫藥創新系統的持續發展應分別對應單一創新政策、框架性創新政策和完善的創新政策環境的支持(見圖1)。美國已經領先完成了醫藥創新生態系統的構建，而中國創新需求雖已進入繁榮期，但相應的基礎政策和創新能力仍處于醫藥創新體系2.0模式階段，因此在構建醫藥創新生態系統、向創新模式3.0邁進的過程中，如果不能夠保證創新繁榮發展階段的需求與相應的創新政策環境供給相協調，那么必會導致供給與需求的錯位，使政策環境無法滿足創新活動的開展、創新源動力不足。因此通過吸取美國優秀經驗、學習其典型產品和企業的發展路徑、創新模式，構建一個靈活的、完善的醫藥創新政策環境，以完成2.0模式向3.0模式的轉變尤為重要。此外，藥品是特殊的商品，應當要對其有全生命周期的概念，不同的階段應當選擇不同的創新激勵政策支持其持續的研究和發展，以形成一個覆蓋藥品全生命周期的創新激勵政策環境。醫藥創新3.0的興起是創新體系向創新生態體系的升級，需要第三代醫藥創新政策環境的部署，以建立一個優良的制度框架、有力的政策支持。

圖1 醫藥創新生態系統(創新模式3.0)的演化過程

2 理論檢驗

2.1 研究方法

醫藥創新生態系統是一個動態的、持續發展的活力系統，其結構包括核心企業、創新鏈和創新環境三個部分[3]。創新環境的地位舉足輕重，尤其是創新政策環境的確立和構建可以直接影響到核心企業的引領作用與創新鏈的有效銜接。隨著創新需求的增大，對政策環境的需求也與日俱增。由2.0模式向3.0模式的轉換迫使我們適應創新需求，改變政策供給，通過創建一個新型的創新政策環境來推動創新生態系統的建設[4]。

本文利用案例研究方法對上述理論進行驗證，以藥物創新生態系統的構建為基礎，將創新模式3.0作為模板，通過研究安進(Amgen)公司對阿法依泊汀(EPO)的創新研究和開發過程，明確建立醫藥創新政策環境對推動創新模式3.0的構建及激勵醫藥行業創新研發的重要意義，并通過分析美國創新政策環境的實施效益對中國醫藥創新政策環境的建設提出建議。

2.2 案例分析框架

美國醫藥產業創新政策環境可分為研發、上市和流通三部分來研究，分別對應創新藥物的研發扶持政策、注冊審評政策和市場回報政策。其中，研發扶持政策有助于降低研發制度性成本，增加研發資金扶持力度[5-6]；注冊審評政策可以縮短審評周期，提高創新藥物上市效率；市場回報政策則能夠幫助創新主體快速獲得創新回報，推動持續創新。這三部分政策內容作用于EPO生命周期的四個階段，分別為基礎研究階段、應用研究階段、注冊審評階段和市場回報階段(見圖2)。美國的政策環境推動著當地醫藥企業、金融行業、政府、科研機構相互扶持、共榮共生，為醫藥行業提供了源源不斷的創新活力(見圖3)。美國醫藥產業創新政策環境梳理如表1所示。

圖2 EPOGEN的發展進程

研發階段政策類型具體政策對EPO研發的影響整體作用效果基礎研究應用研究創新研發融資政策專利技術轉讓制度使公司獲得了可快速獲得新藥收益的原始研究成果研發融資政策支持了EPO由實驗室研究向人體研究過渡的關鍵階段專利技術轉讓制度使公司能夠在已有研究成果的基礎上繼續開展應用研發,縮短了企業獲得創新回報的周期降低研發成本,增加研發投入注冊審評創新藥物注冊審評政策孤兒藥激勵政策EPO的審評時間明顯低于同期水平,縮短企業獲得創新回報的周期稅收優惠政策助其縮小上市成本,激勵持續創新研究基金補助政策用于一期和二期臨床試驗,進一步收回其開發成本特殊審評通道付費審評制定期交流機制IND備案制縮短審評周期,提高創新藥物上市效率市場回報創新研發市場回報政策知識產權保護專利保護制度使產品獨占市場,獲取高額利潤孤兒藥法案給予了其額外的市場獨占權,為安進帶來高額回報壟斷定價使公司獲得豐厚市場回報、彌補上市前研發投入獲得創新回報,推動各主體持續創新

注：A代表政策法規、B代表融資政策、C代表注冊審評政策和市場回報政策、D代表專利技術轉讓制度。圖3 美國醫藥創新政策環境模型

在上述政策作用下，美國制藥企業實現了可觀的創新產出，創新藥物的研發、上市數量均長期居于全球領先地位。其中，阿法依泊汀(EPO)是創新成果的典型代表之一。該藥物是美國最大的生物制藥公司安進第一個自主研發、上市的生物技術藥物，其上市后巨大的市場回報為公司后來的持續創新研發和規模化發展奠定了重要基礎。

3 探索性研究——阿法依泊汀

阿法依泊汀(EPO)，商品名為EOPGEN，通用名為Epoetin alfa。經FDA批準的適應證為慢性腎功能衰竭導致的貧血、惡性腫瘤或化療導致的貧血、失血后貧血等。

3.1 EPO的基礎研究和技術轉讓

美國創新研發基礎研究一般由大學、科研機構開展，企業則直接購買基礎研究成果用于商業化開發。而基礎研究向應用研究過渡的重要途徑之一就是專利技術轉讓。該制度始于1980年頒布的《拜杜法案》，主要精神是“放權”，即以大學、中小企業和非營利研究機構為規范客體，允許其對政府資助所得的研發成果擁有知識產權而非無償上交政府[7-8]。所以，EPO最早并不是由安進公司發現，而是來自于芝加哥大學Eugene Goldwasser教授帶領的生物學研究小組。安進成立后，初步確定了15個產品項目和7個技術項目進行應用研發，而EPO的雛形就是其中一項早期科研成果。安進在購買這項研究成果的同時，也承諾若產品最終能上市銷售，將向Eugene Goldwasser支付1%的技術使用費。這種大學、企業間的專利技術轉讓使公司能夠在已有成果的基礎上繼續開展應用研發，縮短獲得創新回報的周期，推動創新研發的可持續發展。

3.2 EPO的應用研究階段

EPO早期研發資金為公司成立初期時通過風險投資籌集到的資金，共計1940萬美元。最初預計這筆資金可以支持公司四年的研發活動，然而這筆資金僅維持到1983年便基本耗盡，EPO的研發工作面臨停滯危險。為此，安進開始嘗試利用已有研究成果吸引外來資金投入，在1983—1987年共開展了6次大規模融資，總融資金額達到2.066億美元，由此獲得的資金投入支持了EPO由實驗室研究向人體研究過渡的關鍵階段。其中，最重要的兩種融資渠道分別為與大型企業的合作和發行股票。

(1)與大型企業的合作——技術許可。在安進早期的對外合作中，最重要的莫過于與日本麒麟啤酒株式會社和強生公司的合作，安進通過EPO生產權、銷售權的轉讓融得資金，這種向特定對象承諾產品上市后，允許其在一定范圍內生產、銷售EPO的合作模式，實質上屬于技術/專利許可。具體合作方式見表2。

(2)通過金融市場融資——發行和出售股票。安進公司在成立后兩年半，即1983年6月在美國納斯達克證券市場實行首次公開募股(Initial Public Offerings，IPO)，最終募集資金4300萬美元。安進將IPO募集的資金全部用于EPO的繼續研發，但這部分資金尚不足以支持EPO最終上市。因而在1986年和1987年，安進又分別通過向SmithKlin公司出售所持有股票和增發股票兩種形式，先后募集到3450萬美元和7500萬美元。此后不久，EPO順利完成臨床試驗并在美國獲批上市，其迅速攀升的銷售額徹底解決了安進的資金問題。

3.3 EPO的注冊審評階段

安進公司于1987年10月向FDA提交了新藥上市申請(New Drug Application，NDA)，并于1989年6月1日獲批上市，審評周期為19個月，明顯低于同期平均水平(30個月左右)[9]。安進提交EPO的NDA申請時，美國尚未建立處方藥審評付費制度，也并未開通優先審評、加速審批等特殊審評通道。因此從審評周期來看，與推行付費審評制(13.8個月)和建立特殊審評通道后相比，EPO的審評效率并未發揮本質作用。

表2 安進通過與其他企業合作籌集研發資金的方式

注：在與麒麟公司的合作中，安進由于資金缺乏僅能投入400萬美元現金，余下800萬美元為公司所擁有的知識產權的價值評估。

不過EPO研發上市時，正值美國剛剛頒布《孤兒藥法案》不久。FDA考慮到EPO的創新性和在罕見疾病領域的臨床療效，于1986年4月10日和1991年7月1日兩次給予EPO孤兒藥地位，并由此為安進提供了以下幾個方面的經濟優惠[10-11]：第一，EPO上市后享有7年市場獨占權，且該保護不受專利權影響；第二，給予一定稅收優惠，即EPO臨床試驗費用的50%可抵減稅額；第三，向安進公司提供開發補助及研究基金，年總計約20萬～30萬美元，主要用于其他新藥的一期和二期臨床試驗。

3.4 EPO的市場回報階段

(1)基于知識產權保護。EPO之所以能長期占據貧血疾病藥物的主要市場地位，與其良好的知識產權保護緊密相關。EPO的知識產權保護情況如下：

①專利保護。早在1983年，安進公司就對合成EPO基因片段的工藝進行專利申請，并于1985年獲得美國專利局的批準。此后，公司不斷以專利為武器擊敗強生(Johnson和Johnson)、基因泰克(Genentech)、安萬特(Aventis)遺傳公司等潛在的市場競爭對手，并最終獲得在美國境內長達32年的專利保護期(見表3)，為EPO獲得高額市場回報奠定了良好基礎。

表3 EPO核心專利在美國的申請和公開情況

數據來源：Thomson Reuters Integrity。

經分析，可以發現安進公司主要從以下幾個方面加強EPO的專利保護：

a.專利分割。安進從1983—1986年先后為EPO在美國申請了四個核心專利，所有專利申請都包括了EPO研發工作的相同描述，但每項申請又提出了不同的主張。如原始專利覆蓋的是EPO基因，但其他專利分別涉及了用于生產EPO的基因工程改造細胞、生產工序以及治療方法。

b.反復提交。很多專利申請并不能一次成功，EPO專利申請被多次拒絕或作廢后，安進公司又重新用不同的表達方法提交專利申請，從而使這部分專利申請多年來一直處于審核階段，變相延長了專利保護期。

此外，EPO在專利保護期內經歷了美國專利法改革(專利保護期從專利發布之日起17年內改為從申請之日起20年內)，但安進對EPO幾項專利所提交的專利申請都是在新專利法生效之前，因此，EPO的專利仍然是從發布之日開始生效，加之安進與強生、基因泰克等公司頻繁就EPO的專利問題引發訴訟案，使得EPO最后一項專利直至2012年才到期，總專利期遠遠超出美國專利法所設定的界限。

②市場獨占。市場獨占是《孤兒藥法案》對孤兒藥創新研發最大的激勵政策[12]，在此支持下，EPO獲得了長達8年零7個月的市場獨占期(1989.6.1—1997.12.31)，此期間不批準其他仿制藥品在美國上市。在這種獨占模式下，雖然安進此前將EPO在亞洲、歐洲以及美國的部分市場轉讓給麒麟和強生，但余下的市場空間仍能為安進帶來高額回報。《孤兒藥法案》賦予EPO的市場獨占權見表4。

表4 EPO相關的市場獨占權

數據來源：FDA，Search Orphan Drug Designations and Approvals。

此外，由于生物藥物的仿制難度比化學藥物更高，且美國近幾年才放寬生物類似物的政策，因此EPO實際的市場獨占期要遠高于FDA所賦予孤兒藥的市場獨占期。

(2)基于壟斷定價。美國是采取自由定價的國家之一[13]，政府不直接干預藥價，藥品價格主要由政府保險部門/商業保險醫藥公司和藥品生產企業談判制定[14]。美國的腎透析患者大部分被涵蓋在聯邦政府的Medicare計劃內，因而政府的醫保基金是EPO的重要來源。EPO上市初期，安進為提高藥品的市場份額將其價格定的較低，隨著用藥人群的迅速增加(EPO上市時為10萬左右，到20世紀末已經接近30萬人)，安進公司又重新與Medicare談判，將每個患者的EPO使用費從4000美元/年提升到8000美元/年。對此，華爾街分析家曾預測，價格上漲和用藥人群增加使得安進從EPO中獲得的收益將從1.5億美元/年上漲到10億美元/年。

美國健康和人類服務部(Department of Health and Human Service，HHS)內部數據表明，EPO的研發總投入只有1.7億美元，但上市兩年內政府就為其支付了4.6億美元，而生產企業實際只獲得了其中的5%[15]。

4 研究結論及啟示

在美國醫藥創新政策環境的影響下，EPO在美國上市后取得了轟動性的市場效果，不僅為安進帶來了可觀的直接經濟效益，而且對安進日后走創新發展道路起到了決定性作用。

醫藥創新生態系統(醫藥創新3.0模式)的構建離不開創新政策環境的支持。EPO的成功上市是美國醫藥產業創新政策環境引導下企業發展創新的一個縮影，其接力創新合作模式也為中國創新藥物研發提供了典范。雖然多年來，相關利益主體對于EPO的專利、市場獨占和價格一直存在爭議，但不可否認，這些政策對促進制藥企業加大創新藥物研發投入，進而帶動醫藥產業創新升級有顯著的正向激勵作用。

4.1 EPO產生的直接利潤

圖4 EPOGEN上市后的市場銷售情況

作為全球首個重組人促紅細胞生成素產品，EPO上市后首月銷售額就達到1700萬美元，并持續快速攀升，至1996年時年度銷售額已超過了10億美元，2009年則達到26億美元的峰值，成為名副其實的“重磅炸彈”藥物(見圖4)。據安進公司年報統計，1989—2011年，該藥為公司帶來超過370億美元的收入(不包括麒麟和強生的特許經營收入)。不僅如此，當2012年EPOGEN最后一個專利期滿后，其銷售額雖然在仿制藥的沖擊下有所下降，但仍然維持在20億美元左右的較高水平，并在2013年全球EPO市場中繼續占據28%的市場份額，由此可見其在血液疾病藥品中的重要地位。

4.2 EPO對安進發展的影響

一方面，EPO為安進帶來高額的直接經濟回報，使得公司不再受資金掣肘，能夠持續開展其他藥品的研發工作。另一方面，EPO的上市也整體提升了安進的市場競爭力，其中最直觀的反應為安進在股市上的表現。如圖5所示，安進自1984年上市以來股價一直低迷，但EPO上市后則開始大幅上漲。這種良好的成長趨勢使得安進逐漸成為生物制藥領域的龍頭企業，并吸引了更多投資方和合作方，為企業日后的快速成長打下了堅實基礎。

圖5 安進公司成立以來的股價情況

4.3 研究結論以及對中國的啟示和建議

對于發展中國家來說，提高技術創新含量、加快國際市場融合是制藥企業在產業升級中的兩個必然努力方向[16]。因此，走創新發展道路是中國制藥企業發展最核心、最根本的轉型方向和路徑。隨著中國醫藥產業逐漸向“完全自主創新”模式過渡，中國開始積極促進醫藥產業的轉型升級，相關改革措施已經逐步開展。然而，醫藥創新政策環境的構建不僅在于單一制度的改革或建立，更在于促進制度間的相互作用，推動形成能夠作用于藥品全生命周期的創新政策環境，最終形成高效、可持續的醫藥創新循環。中國應當建立起醫藥創新生態系統，該系統由研發激勵政策、融資激勵政策、注冊審批政策和特殊審批政策四大政策組成，作用于藥品創新研發的基礎研究、研究開發、成果轉化和應用與反饋四個核心環節，充分發揮高校、科研機構、研發公司、政府、中介服務機構各主體的作用，解決研發上市過程中對于物質流、能量流和信息流的需求，最終實現促進創新藥物順利研發和上市的目標。在此基礎上，建議繼續從以下幾個方面調整和完善中國的醫藥創新政策環境：

(1)加強知識產權保護力度，完善獎勵措施。完善的知識產權保護是創新藥物得以獲得高額市場回報的重要前提。建議國家及地方相關政府部門充分發揮引導作用，強化制藥企業的知識產權保護意識；完善對專利持有人的獎勵制度，提高中國醫藥產業自主創新的積極性；有計劃、分步驟地建立或完善相關的專利保護、數據保護等相關政策，加強保護力度。

(2)加強技術、知識產權資本化意識，建立多元化融資渠道。通過案例研究可知，技術和專利資本化是EPO研發期間籌資的主要方式之一。與美國相比，中國雖已初步建立起醫藥知識產權融資政策體系，但其實施績效尚不明顯。建議政府部門進一步完善知識產權融資政策，創新融資模式；優化知識產權價值評估體系，增強評估方法的科學性和可操作性；積極構建技術、知識產權轉讓和交易平臺，為技術、知識產權融資提高后續風險處置保障。

[1]曾國屏,茍尤釗,劉磊.從“創新系統”到“創新生態系統”[J].科學學研究,2013,31(1):4-12.

[2]李萬,常靜,王敏杰，等.創新3.0與創新生態系統[J].科學學研究,2014,32(12):1761-1770.

[3]曹祎遐,高文婧.企業創新生態系統結構發凡[J].產業經濟與企業趨勢,2015(04):135-141.

[4]劉恒志.創新食品藥品機制強化社會管理職能[J].中國食品藥品監管,2011(09):51-52.

[5]李中華.美國新藥研發的資金來源籌措及其工具[J].中國醫藥技術經濟與管理,2007(01):35-40.

[6]JAYADEV Arjun，STIGLITZ Joseph.Two ideas to increase innovation and reduce pharmaceutical costs and prices[J].Health affairs web exclusives,2008,28(1):165-168.

[7]李曉秋.美國《拜杜法案》的重思與變革[J].知識產權,2009,19(03):90-96.

[8]單美玉,李彩霞,王戴尊,戴磊.《拜杜法案》對美國大學基礎研究的影響[J].技術與創新管理,2014,35(06):576-579.

[9]邵蓉,殷天紅.美國藥品審評付費制度對我國加快藥品審評的啟示[J].中國藥科大學學報,2014,45(03):281-285.

[10]HAFFNER M E，WHITLEY J，MOSE M.Two decades of orphan product development[J].Nat rev drug discov，2002,1(10)：821-825.

[11]張延軍,王靜波,郭劍非.美國孤兒藥法案及其對新藥研發的影響[J].中國藥物經濟學,2010(01):27-34.

[12]易八賢,王廣平,姬海紅,吳曉明.美國孤兒藥法案30年歷程與我國新藥創新制度體系完善[J].中國新藥雜志,2014，23(10):1107-1114.

[13]楊莉,劉春艷,張建靜,王靜.國際藥品價格管制方式及效果研究的系統綜述[J].中國衛生政策研究,2011,4(07):17-24.

[14]李秀娟,孫利華,劉皓.美國藥品價格政策——促進研發與保障消費之間的權衡取舍[J].中國藥物經濟學,2009(06):41-46.

[15]MERRILL Goozner.The $800 million pill：the truth behind the cost of new drugs[M].University of California Press,2004,53(12):1878-1878.

[16]趙揚,胡豪,王一濤.基于發展中國家相關案例探索我國制藥企業產業升級的突破路徑[J].中國藥房,2011(33):3076-3078.

AmericanInnovationPolicyEnvironmentofPharmaceuticalIndustryandItsEnlightenmenttoChina——AnEmpiricalStudyonR&DofEpoetinAlfa

Yan Jianzhou，Dong Xinyue，Chen Yongfa，Wang Mengyuan，Shao Rong

(National Drug Policy and Medical Industry Economy Research Center of China Pharmaceutical University，Nanjing 211198,China)

This paper presented the American innovation policy environment of pharmaceutical industry.On this basis，case analysis method was used and epoetin alfa(EPO)was taken as the object of empirical study，to discuss the development process of EPO，as well as the action mechanism and implementation effect of the innovation policy environment of American pharmaceutical industry.The results show that Amgen succeeded in achieving complete creation under pharmaceutical innovation policy environment.So China should perfect actively innovation enviornment.Furthermore，the intellectual property protection(IPR)should be strengthened to boost independent R&D positivity，and the awareness of capitalization of technology should be raised to provide diversified ways of raising funds.

Pharmaceutical industry；R&D；Innovation；Policy environment；EPO

國家社會科學基金重大項目“我國創新藥物政策環境研究”(15ZDB167),工信部課題“實現我國醫藥產業由大變強的路徑研究”(X153011)。

2017-03-14

顏建周(1986-)，男，江蘇人，中國藥科大學講師、博士；研究方向：醫藥政策與法規。

R951

A

(責任編輯 沈蓉)