抗凝藥物聯合化療對高凝狀態非小細胞肺癌患者凝血功能及近期療效的影響

221000徐州醫科大學第二附屬醫院

非小細胞肺癌在肺癌中占比高達80%～85%，深靜脈血栓形成是非小細胞肺癌患者臨床常見的并發癥，隨病情的進展其發生率不斷升高，在影響臨床治療效果之余嚴重威脅患者生命健康[1]。非小細胞肺癌早期的治療以手術為主，中晚期則以綜合治療提升生存質量為主，其中化療雖可有效控制病情進展，但同時也增加了患者發生血栓的概率。研究發現[2]，血液高凝狀態在靜脈血栓的形成及發展中至關重要，因此如何有效解除非小細胞肺癌患者高凝狀態成為臨床研究重點。本研究旨在探討抗凝藥物聯合化療對高凝狀態非小細胞肺癌患者凝血功能及近期療效的影響，現報告如下。

資料與方法

2012年2月-2016年2月收治高凝狀態非小細胞肺癌患者160例。按照隨機數字法將所有患者分為觀察組與對照組，各80例。觀察組男49例，女31例；年齡31～75歲，平均(48.64±7.26)歲；病理類型為鱗癌25例，腺癌50例，大細胞癌5例；病理分期為Ⅱ期6例，Ⅲ期18例，Ⅳ期56例。對照組男52例，女28例；年齡32～71歲，平均(50.12±7.18)歲；病理類型為鱗癌23例，腺癌49例，大細胞癌8例；病理分期為Ⅱ期8例，Ⅲ期14例，Ⅳ期58例。兩組間一般資料經統計學分析，差異無統計學意義(P＞0.05)，組間可進行對比研究。本研究經我院醫學倫理會審批且患者及其家屬均知情同意。

納入和排除標準：①納入標準：經病理學檢查或影像學檢查確診為非小細胞肺癌者；化療前血液處于高凝狀態：D-D二聚體(D-D)、纖維蛋白原(FIB)及活化部分凝血酶原時間(APTT)、血清凝血酶原時間(PT)5項指標中任意一項異常者。②排除標準：經診斷為肺轉移性腫瘤者；近期發生血栓并使用抗凝血藥物者；合并心、肝、腎等臟器功能異常或存在血液系統疾病者等。

方法：兩組均采用化療治療，即順鉑(DDP)25 mg/m2，d 1～4；長春瑞濱25 mg/m2，d1～8。28 d為1個周期，連續化療4個周期。觀察組在此基礎上皮下注射抗凝藥物——低分子肝素鈉治療，5 000 U/次，2次/d，d 1～8，化療結束后即停止注射。

觀察指標：分別于化療前后采集兩組空腹靜脈血3 mL，經抗凝、離心處理后，采用全自動血液分析儀檢測兩組患者凝血功能指標，包括D-D、FIB水平及APTT、PT；每周期化療前均進行四肢深靜脈彩超檢查。治療期間若發現患者有肢體腫脹及胸悶等癥狀應及時行靜脈彩超及心臟彩超檢查，必要時行肺動脈造影檢查確認或排除肺栓塞診斷。統計兩組化療過程中血栓發生率，同時觀察所有患者有無出血發生；比較兩組近期臨床療效。

近期療效判斷標準[3]：①疾病進展(PD)：靶病灶最大徑之和至少增加≥20%，或出現新病灶；②疾病穩定(SD)：靶病灶最大徑之和縮小未達PR，或增大未達PD；③部分緩解(PR)：靶病灶最大徑之和減少≥30%，至少維持4周；④完全緩解(CR)：所有靶病灶消失，無新病灶出現，且腫瘤標志物正常，至少維持4周。CR與PR均視為有效(RR)。

統計學方法：采用SPSS 18.0分析，計量資料采用(x±s)表示，采用t檢驗；計數資料采用[n(%)]表示，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

兩組化療前后凝血功能指標比較：化療前后對照組D-D、FIB水平及APTT、PT均無顯著變化(P＞0.05)；與化療前相比，化療后觀察組APTT、PT顯著延長，且長于對照組(P＜0.01)；觀察組D-D、FIB水平均顯著下降，且低于對照組(P＜0.01)，見表1。

表1 兩組化療前后凝血功能指標比較(x±s)

兩組間血栓及出血事件發生率比較：化療過程中，觀察組發生3例肺血栓，3例下肢深靜脈血栓，血栓總發生率7.50%；對照組發生10例肺血栓，14例下肢深靜脈血栓，血栓總發生率30.00%。觀察組血栓發生率顯著低于對照組(P＜0.05)。觀察組中出血量約200 mL的大咯血2例，少量出血4例，為痰中帶血及牙齦出血；對照組中出現大出血3例，大咯血2例，出血量約600 mL的消化道大出血1例，少量出血3例，為痰中帶血及牙齦出血，兩組均發生6例患者出血，出血事件發生率差異無統計學意義(P＞0.05)，見表2。

表2 兩組血栓及出血事件發生率比較[n(%)]

兩組近期臨床療效比較：化療后觀察組與對照組RR分別為47.50%、31.25%，觀察組顯著高于對照組(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組近期臨床療效比較[n(%)]

討 論

非小細胞肺癌患者血液處于高凝狀態的原因大致與腫瘤相關因素、治療因素等相關。其中腫瘤相關因素主要包括促凝因子產生、抗凝與纖溶系統功能異常、血小板數量及功能異常；治療因素則為手術、放化療等造成的血管內皮損傷[4]。據統計，化療后患者因血液高凝狀態而引發血栓的風險較未化療患者增加6倍，這可能與化療藥物導致血管內皮損傷或腫瘤細胞溶解后促凝產物釋放增加有關[5]。血栓事件將會嚴重影響非小細胞肺癌患者的預后及生存質量，美國國家癌癥綜合治療聯盟、臨床腫瘤學會等聯合頒布關于惡性腫瘤患者深靜脈血栓栓塞癥預防和治療的指導性意見表明，強調住院治療的癌癥患者若無抗凝治療的禁忌證，強烈推薦進行預防性抗凝治療(推薦級別1級)[6]。因此在化療過程中給予及時的抗凝治療顯得尤為重要。

低分子肝素鈉作為一種臨床常用的抗凝藥物，由肝素解聚而成，其療效已經藥效學研究證實[7]。低分子肝素鈉可特異性地與抗凝血酶結合，抑制后者引起的血小板變形，從而改善凝血功能，降低血栓發生率。D-D、FIB、APTT及PT均為臨床評價凝血功能常用指標，其中D-D、FIB水平的升高是機體處于高凝狀態的重要診斷指標；另外，APTT、PT異常縮短對高凝狀態的判斷亦具有重要的參考價值[8]。本研究結果顯示，與化療前相比，化療后觀察組APTT、PT顯著延長，且長于對照組；D-D、FIB水平均顯著下降，且低于對照組；化療過程中觀察組血栓總發生率顯著低于對照組，提示經抗凝與化療聯合治療后，患者凝血功能得到極大改善，血栓發生率得以顯著降低。研究發現，低分子肝素鈉在抑制體內、體外血栓和動靜脈血栓的形成的同時不影響血小板聚集和FIB與血小板的結合，在發揮抗栓作用時，出血的可能性較小，因此安全性也較為良好[9，10]。本研究發現治療組及觀察組中均有極少部分患者出現大咯血或消化道大出血，但整體出血事件發生率無統計學意義，提示化療期間配合應用低分子肝素鈉不增加患者出血風險。目前相關研究證實[11]，惡性腫瘤合并靜脈血栓患者經抗凝治療可降低近期死亡率，改善預后。本研究采用低分子肝素鈉輔助化療后，觀察組顯著高于對照組，提示抗凝藥物聯合化療可提高患者近期臨床療效。

綜上所述，抗凝藥物聯合化療治療高凝狀態非小細胞肺癌可顯著改善患者凝血功能，降低血栓發生風險，且未增加出血風險，有利于患者預后，提高近期療效，值得臨床進一步研究并觀察長期療效。

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