交感神經與乳腺癌的相關性研究進展

劉美景 劉婷 閆朝岐

交感神經與乳腺癌的相關性研究進展

劉美景 劉婷 閆朝岐

乳腺癌的形成機制主要包括遺傳因素，飲食因素與肥胖，放射線與電離輻射，月經、婚育、哺乳因素，精神因素。交感神經的活動主要保證人體在緊張狀態下的生理需要，但交感神經功能異常持續和增強時，則對身體的各個系統產生不利影響，對于植物神經紊亂來說，則會引起工作壓力，焦慮擔憂等。研究表明，交感神經系統的改變也是促進乳腺癌發生發展的重要原因。

乳腺癌； 精神因素； 交感神經系統； 兒茶酚胺； 壓力

祖國醫學認為，不良的精神因素與癌癥發生發展有關，強調七情為諸病之源。西方醫學也非常注重精神因素與癌癥的關系。1873年Burrow曾認為“癌癥是由于病人長時間的抑郁情緒，影響血液循環引起的”[1]，消極情緒影響大多數的生理系統[2]，運動、焦慮、情緒激動可使交感神經興奮。有研究表明，心理應激引起的中樞和交感神經系統紊亂和神經系統紊亂可能會影響腫瘤的進展，抑制免疫系統，調節代謝的重新編程[3]。

一、交感神經與乳腺癌的發生

1.兒茶酚胺影響乳腺癌的發生：越來越多的研究表明，實體腫瘤的發生與交感神經有關。長期壓抑、沮喪等不良情緒會導致交感神經系統功能紊亂，神經內分泌遞質分泌失調，尤其是兒茶酚胺類激素(腎上腺素、去甲腎上腺素)分泌增多。過多的兒茶酚胺類激素除能誘發心血管疾病外，還能導致乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌等許多惡性腫瘤的發生和發展[4]。在女性有相同的患有乳腺癌風險的情況下，乳腺癌的病人顯示出比正常人高的兒茶酚胺[5]。最近的研究表明，交感神經末梢釋放的神經遞質對于單核細胞比較豐富，它主要通過釋放去甲腎上腺素誘發巨噬細胞導致原發腫瘤[6]。Entschladen等[7]實驗證明，慢性壓力可引起組織內兒茶酚胺水平增高。有數據顯示，與壓力相關的兒茶酚胺可導致腫瘤血管生成，兒茶酚胺刺激人類乳腺癌細胞血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor VEGF)的表達，慢性壓力調節VEGF基因表達，使原發性腫瘤血管密度增加了3倍[8]。兒茶酚胺可促進多細胞聚集體含有癌細胞和血小板的形成，導致血管破裂，利于腫瘤細胞的提取物傳播到其他的組織。與壓力有關的兒茶酚胺類藥物可能有助于腫瘤血管生成的camppka信號通路的激活，這可能是腫瘤血管生成的重要機制，以此促進惡性細胞的生長[9]。皮質醇激素在乳腺的發育中起重要作用[10]。兒茶酚胺的刺激也增加了轉移前的基質金屬蛋白酶(MMP-2、MMP-7、MMP-9)，炎癥介質和促血管生成因子腫瘤細胞[11]。

心情抑郁或其他心理創傷可觸發交感神經系統和下丘腦-垂體-腎上腺素軸的激活[12]，與壓力等因素引起的受體激活影響腫瘤的微環境。糖皮質激素的一般作用是抑制合成、釋放以及有效的促進免疫反應的細胞因子，很多人將乳腺癌的起源歸因與心理因素，如壓力[13]，在應激狀態下，糖皮質激素和兒茶酚胺，誘導DNA的損傷[14-15]，在壓力的過程中，高濃度的兒茶酚胺和糖皮質激素對淋巴細胞和巨噬細胞的功能具有免疫抑制作用[16]。增加的兒茶酚胺誘導淋巴細胞的調亡，改變NK細胞和粒細胞分布[15]，抑制NK細胞的活性，對腫瘤的抑制作用有較大的影響[16]。

2.壓力影響乳腺癌的發生：過度的壓力會影響腫瘤的各種基因，影響腫瘤的微環境，從而促進腫瘤細胞的生長。心理因素和應激激素可通過干擾神經內分泌和免疫系統的平衡，調節代謝重新編程，調節腫瘤微環境[17]。腫瘤相關巨噬細胞(tumor-associated macrophages，TAMs)是腫瘤微環境的主要組成部分，在促進腫瘤生長、血管生成、細胞外基質重塑中發揮積極作用[18]。最近的研究表明，交感神經末梢神經遞質是單核細胞和活化的β劑去甲腎上腺素直接誘導巨噬細胞強有力的趨化因子[19]。雌激素和壓力誘導的DNA損傷是乳腺癌發病和發展的重要因素[20]。腫瘤的進展與慢性壓力有關，持續HPA軸和神經內分泌系統的激活，導致持續應激激素的釋放。激活神經內分泌系統和交感神經系統通過調整新陳代謝，抑制免疫系統以及促進腫瘤轉移器官的微環境來影響腫瘤生長的微環境。

3.失眠影響乳腺癌的發生：在慢性失眠的病人中，乳腺癌的發病率更高。睡眠影響乳腺癌病人的生活質量[21]。在睡眠過程中，一般交感神經活動減少和副交感神經系統活動增加，這樣有助于睡眠質量。深睡眠時交感神經活動明顯減少，腎上腺素和去甲腎上腺素水平降低，交感神經系統釋放兒茶酚胺受到影響[20]。越來越多的證據表明，腎上腺素和去甲腎上腺素的重要調節參與細胞重編程的關鍵調節代謝活動，如p53、缺氧α束縛因子-1(HIF-1)α和沉默信息調節因子(SIRT1)，從而影響到乳腺癌的進展[22]。

二、消極的心理因素影響乳腺癌的進展

精神和情緒對于腫瘤的發生、發展具有重要作用[23]。乳腺癌作為女性發病之首的惡性腫瘤，盡管預后相對較好，但一部分病人最終還是因復發、轉移而危及生命。乳腺癌病人術后由于擔心腫瘤復發，往往出現焦慮、抑郁等情緒變化，這些不良情緒導致的腎上腺激素分泌紊亂對乳腺癌病人預后有不利影響[24]。

臨床和流行病學研究表明，消極的心理因素與癌癥復發，生存期短顯著相關，中樞神經系統可能對腫瘤發展有一定的影響[25]。最近的實驗和流行病學研究表明，壓力的不良的精神因素可以促進腫瘤的轉移和進展[26]。應激反應途徑可能會促進腫瘤轉移和進展。在轉移性乳腺癌病人中，糖皮質激素增高及晝夜規律改變。Proston等對小鼠模型骨轉移的實驗表明，嚴重的壓力和抑郁促進交感神經系統的激活，促進乳腺癌骨轉移的進展，是許多病理生理的因素之一[27-28]。

三、交感神經的興奮影響乳腺癌的預后

在相同的溫度環境下，利用雙臂在休息及交感神經刺激后，分別測量動脈血壓、前臂的血流及上肢靜脈的壓力，結果表明，乳腺癌改良根治術后導致淋巴水腫的原因除了切斷了淋巴液的回流外，還有腋窩淋巴結清掃術會切斷腋窩的交感神經，交感神經活動降低，外周血管阻力降低，導致血流量增加，毛細血管壓力增加，毛細血管中液體濾過增多[29]。Jin-Hyuck[30]對69名乳腺癌的女病人進行隨機對照試驗，結果表明，復雜運動對乳腺癌術后淋巴水腫的病人有益，可改善肩關節的運動范圍及疼痛。

總結來說，精神因素、壓力、睡眠等促進乳腺癌，可以歸結為如下圖模式。

關于交感神經改變對高血壓、腎臟疾病的研究，有了一定的進展，胸腔鏡下交感神經切斷術對于治療原發性手汗癥在臨床上得到廣泛應用[31]。但對于交感神經的改變對乳腺癌的發病機制還有待研究。乳腺癌的診治及預后有了較為成熟的研究，但對于乳腺癌的發病機制仍有很大的研究空間。交感神經改變及精神因素與乳腺癌的發生發展有一定的相關性。通過調節情緒等主觀因素，可能會降低乳腺癌的發生幾率。

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Therelationshipanalysisbetweensympatheticnervoussystemandbreastcancer

LIUMeijing，LIUTing，YANChaoqi.

(DepartmentofBreastSurgery，the2ndAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniversity，Harbin150086，China)

Formation mechanism of breast cancer mainly includes genetic factors，diet and obesity，radioactive ray and ionizing radiation，menstrual，marriage，lactation factor and mental factors.Sympathetic nerve activity is mainly to ensure the needs of the physiology of the human body in a state of tension，while when sympathetic nerve function abnormal sustained and enhanced，the various systems of the body will receive adverse effects.For the plant nerve disorder，which can cause work stress，anxiety，worry and so on.With the further research of breast cancer in recent years，it shows that the change of sympathetic nervous system is an important reason for promoting the development of breast cancer.

breast cancer； mental factors； sympathetic nervous system； catecholamin； stress

10.3969/j.issn.1005-6483.2017.12.026

150086 哈爾濱醫科大學附屬第二醫院乳腺外科

2016-07-21)

楊澤平)