注射用人纖維蛋白原在心外科手術患者中臨床用藥分析

張文穎，周金敬

(深圳市孫逸仙心血管醫院,廣東深圳518000)

注射用人纖維蛋白原在心外科手術患者中臨床用藥分析

張文穎，周金敬

(深圳市孫逸仙心血管醫院,廣東深圳518000)

目的分析注射用人纖維蛋白原(FIG)在心外科手術患者中的臨床應用情況。方法利用醫院信息系統及陽光用藥系統調取使用注射用FIG的全部住院患者病例，收集患者基本信息、用藥情況、凝血功能檢驗指標、血液制品輸注量，進行回顧性調查分析。結果共計調查分析300例手術患者，其中行主動脈夾層手術174例、心臟瓣膜手術79例、其他類型手術47例，術前血漿FIG低于下限者分別占22.9%、7.6%、10.6%，不同心臟手術類型患者術前血漿FIG水平比較差異無統計學意義。術后96例追加使用注射用FIG，其中主動脈夾層手術65例、心臟瓣膜手術18例、其他類型手術13例，均輸注血液制品；主動脈夾層手術者術中注射用FIG用量、術后FIG追加用量、用藥金額比例、促凝血藥物聯合用藥量、血液制品輸注量均高于心臟瓣膜手術及其他類型手術患者，引流管留置天數短于心臟瓣膜手術及其他類型手術患者(P均<0.05)。結論心外科注射用FIG給藥并非僅限于低FIG血癥患者，其在圍手術期使用劑量、血漿纖維蛋白原水平臨界值及目標值仍不確定；注射用FIG在主動脈夾層手術患者中使用率高、用量大、聯合使用注射用人凝血酶原復合物劑量大，住院期間FIG用藥金額占住院總用藥金額比例較高。

注射用人纖維蛋白原；心外科手術；用藥分析

出血是心臟外科手術后常見并發癥，導致患者圍術期血液制品輸注量增高，增加死亡風險。注射用人纖維蛋白原(FIG)是一種促凝血及止血藥物，通過額外補充FIG，經凝血酶酶解變成纖維蛋白，在纖維蛋白穩定因子的作用下，形成堅實纖維蛋白，發揮有效的止血作用。注射用FIG在心外科手術患者中使用較為普遍，但使用情況較為混亂，無明確適應證或用藥原則，不同醫生對用藥標準認識有很大差異。我院是深圳市心血管專科醫院，是惟一一所可以收治主動脈夾層患者并有能力進行大血管手術的醫院。本文通過對我院2013年1月～2017年6月心外科使用注射用FIG的全部患者進行回顧性調查分析，以期為注射用FIG在心外科的臨床合理應用提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 利用醫院信息系統及陽光用藥系統調取我院2013年1月～2017年6月使用注射用FIG(規格0.5 g)的心外科住院患者相關病歷信息及用藥信息，共計300例。其中男225例、女75例，年齡21～79歲；共使用注射用FIG 460支，使用人數占心外科全部住院患者的10%。

2 結果

2.1 心臟手術類型及術前血漿FIG水平 300例患者中，主動脈夾層手術174例(58%)，術前血漿FIG(2.90±0.95)g/L、低于下限者占22.9%；心臟瓣膜手術79例(26%)，術前血漿FIG(2.90±0.78)g/L、低于下限者占7.6%；其他類型手術(馬凡綜合征孫氏手術聯合Bentall手術、主動脈根部瘤Bentall術等)47例(16%)，術前血漿FIG(2.74±0.88)g/L、低于下限者占10.6%。不同心臟手術類型患者術前血漿FIG水平比較，差異無統計學意義。

2.2 注射用FIG用量、術后FIG追加用量、用藥金額及合并促凝血藥物使用情況 300例患者中術后96例(21.67%)追加使用注射用FIG，其中主動脈夾層手術65例、心臟瓣膜手術18例、其他類型手術13例。不同手術類型患者術中注射用FIG用量、術后FIG追加用量、用藥金額及促凝血藥物聯合用藥情況，見表1。

表1 不同手術類型心外科患者注射用FIG術中用量、用藥金額比例及促凝血藥物聯合用藥情況比較

注：與主動脈夾層手術患者比較，*P<0.05。

2.3 引流管留置天數及血液制品輸注量 不同手術類型患者引流管留置天數及血液制品輸注量比較，見表2。

3 討論

表2 不同手術類型患者引流管留置天數及血液制品輸注量比較

注：與主動脈夾層手術患者比較，*P<0.05。

3.1 心外科手術患者應用注射用FIG對術后出血的影響 心臟外科手術術后出血是多種因素作用的復雜結果，包括血小板減少及功能下降、血漿FIG水平降低、凝血因子缺乏、纖溶亢進等。體外循環技術已廣泛用于心外科手術治療，術中體外循環時間長，體外循環時血液與人工管道廣泛接觸、低體溫維持狀態、大量預充液血液稀釋、肝素殘留、手術創傷、缺血再灌注損傷、全身炎癥反應等因素也會導致術后出血在心外科手術中十分常見[1]。

心外科手術中注射用FIG的使用仍然是目前研究熱點。在美國，注射用FIG僅用于先天性FIG缺乏，在心外科手術術后出血的控制上臨床醫生仍依賴冷凍血漿；在歐洲許多國家其使用范圍也不盡相同，在德國、澳大利亞、瑞士、荷蘭，注射用FIG是控制出血的標準治療之一[2]。注射用FIG在不同國家政策許可程度上存在差異，其在臨床使用、特別在替代輸血治療上的有效性及必要性仍存在爭議。本研究通過分析我院心外科手術患者圍術期注射用FIG的使用情況，以期為FIG在心外科手術患者中的合理應用提供參考。

本研究分析發現，在應用注射用FIG的300例患者中，主動脈夾層手術患者所占比例最高，這與主動脈夾層本身病理生理及手術特點有密切的關系。主動脈夾層發生后，早期促凝環境大量消耗血小板、凝血酶原及凝血因子，進而繼發纖溶系統亢進，導致圍手術期患者滲血出血風險高；另外，主動脈夾層手術是一種復雜的、重癥心外科手術，這種大型的高難度手術時間長，增加了患者術后出血風險。本研究結果顯示，主動脈夾層手術患者住院期間血液制品用量明顯高于二尖瓣手術及其他手術類型患者，且引流管留置時間也較長。主動脈夾層患者圍手術期高出血風險促使了注射用FIG在我院主動脈夾層手術患者的廣泛使用，近年來使用率已高達100%。

在循證醫學證據方面，國內外指南推薦中，僅歐洲麻醉學協會在嚴重圍手術期出血管理指南中，建議預防性給予2 g注射用FIG，以用于減少冠狀動脈搭橋手術相關出血風險。但是，指南推薦是根據一項僅入組20例行冠狀動脈搭橋術患者的研究[3]。Jeppsson等[4]研究認為，心外科大血管手術后嚴重出血發生率只10%～15%，術中給予全部患者預防性使用注射用FIG增加了血栓形成的風險，且未顯著改善患者圍術期的出血情況。從目前的研究來看，注射用FIG對心外科手術圍手術期出血的影響尚不明確，心外科手術患者圍術期注射FIG應用仍較為混亂，尚缺乏統一的適應證或用藥原則。

3.2 注射用FIG使用減少出血與術前血漿FIG水平的關系 本研究分析發現，三種不同心臟手術類型患者術前術前血漿FIG水平比較差異無統計學意義，術前血漿FIG低于下限者分別占22.9%、7.6%、10.6%。從結果可以看出，我院心外科注射用FIG給藥并非僅限于術前低FIG血癥患者，其給藥原則及給藥前血漿FIG水平臨界值是我們需要探討的。

FIG是纖維蛋白的前體，足夠的FIG水平是纖維蛋白與血小板相互作用形成血凝塊的前提。目前，心外科手術術前血漿FIG水平與圍手術期出血的關聯尚不明確，注射用FIG給藥時術前血漿FIG水平臨界值尚不確定。Ranucci等[5]進行了一項Meta分析，目的在于確定心外科手術術前FIG水平與術后出血發生的關系。在這個分析中，包含了4個研究，共納入2 154例行心外科手術患者，研究者將患者術前血漿FIG水平分為4個節點<2.5 g/L、2.5～<3.0 g/L、3.0～<3.8 g/L、≥3.8 g/L。結果發現，在術前血漿FIG 2.5～<3.8 g/L的患者中，52%的患者給予注射用FIG并未明顯減少術后出血，且這部分患者發生嚴重出血的比例非常低；在術前血漿FIG<2.5 g/L的患者中，僅4.2%的患者給予注射用FIG未明顯減少術后出血。研究得出結論，注射用FIG在術前血漿FIG<2.5 g/L的患者中應用更為合理，并且認為患者術前FIG水平與術后嚴重出血的相關性較差。Waldén等[6]研究發現，術前血漿FIG<2.5 g是術后過量出血(>1 000 mL/12 h)的一個明顯危險因素，但與術后血液制品輸注量不相關。盡管心外科手術術前低血漿FIG水平可能增加術后出血發生風險，但并不是影響術后出血的惟一因素。目前，尚缺乏一個合理的心外科手術患者術前血FIG水平臨界值，來指導注射用人纖維蛋白原給藥。

3.3 心外科手術圍手術期注射用FIG用量及促凝血藥物聯合使用情況 本研究結果顯示，主動脈夾層手術患者術中注射用FIG用量、術后追加FIG比例及用量明顯高于心臟瓣膜手術及其他類型手術。同前所述，這與主動脈夾層疾病本身病理變化引起凝血功能紊亂及手術特點引起的圍術期高出血風險相關。在用量方面研究中，有報道2 g的FIG可以提高0.3～0.5 g血漿FIG水平[4]。Wikkels等[7]研究發現，給予2 g注射用FIG對心臟外科手術患者于圍手術期出血及血液制品輸入量沒有明顯影響。Rahe-Meyer等[8]研究發現，8 g的注射用FIG可以明顯減少復雜主動脈手術輸血需求。Ranucci等[5]研究發現，預防性給予非固定劑量的注射用FIG可以明顯減少輸血需求。注射用人凝血酶原復合物是心外科手術圍術期的經驗性治療促凝血藥物，可以補充出血導致的凝血因子缺乏。本研究患者使用率為100%。

綜上所述，心臟外科手術圍手術期出血是多種因素作用的結果，患者術前血漿FIG水平不是惟一影響因素，注射用FIG在心外科手術圍手術期使用劑量、血漿FIG臨界值及目標值仍不確定。雖然FIG是底物，但是FIG過度的聚集仍可能增加血栓風險[4]；且FIG用藥金額比例較高，其風險、收益及經濟效益應該引起我們重視。

[1] Faraoni D, DiNardo JA. Pre-operative fibrinogen supplementation in cardiac surgery patients. More is not always better[J]. Acta Anaesthesiol Scand, 2015,59(4):409-413.

[2] Ranucci M, Solomon C. Supplementation of fibrinogen in acquired bleeding disorders: experience, evidence, guidelines, and licences[J]. Br J Anaesth, 2012,109(2):135-137.

[3] Karlsson M, Ternstrm L, Hyllner M, et al. Prophylactic fibrinogen infusion reduces bleeding after coronary artery bypasssurgery. A prospective randomised pilot study[J]. ThrombHaemost, 2009,102(1):137-144.

[4] Jeppsson A, Waldén K, Roman-Emanuel C, et al. Preoperative supplementation with fibrinogen concentrate in cardiac surgery: a randomized controlled study[J]. Br J Anaesth, 2016,116 (2):208-214.

[5] Ranucci M, Baryshnikova E, Crapelli GB, et al. Randomized, double-blinded, placebo-controlled trial of fibrinogen concentrate supplementation after complex cardiac surgery[J]. J Am Heart Assoc, 2015,4(6):e002006.

[6] Waldén K, Jeppsson A, Nasic S, et al. Low preoperative fibrinogen plasma concentration is associated with excessive bleeding after cardiac operations[J]. Ann Thorac Surg, 2014,97(4):1199-1206.

[7] Wikkels AJ, Edwards HM, Afshari A, et al. Pre-emptive treatment with fibrinogen concentrate for postpartum haemorrhage: randomized controlled trial[J]. Br J Anaesth, 2015,114(4):623-633.

[8] Rahe-Meyer N, Solomon C, Hanke A, et al. Effects of fibrinogen concentrate as first-line therapy during major aortic replacement surgery: a randomized, placebo-controlled trial[J]. Anesthesiology, 2013,118(5):40-50.

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.46.022

R973.1

B

1002-266X(2017)46-0073-03

2017-08-12)