肌少癥對早期非小細胞肺癌術后患者遠期預后的影響

房德芳，石微，房新建，蘇瓊

(1連云港中醫藥高等職業技術學校，江蘇連云港222006；2連云港市第二人民醫院)

肌少癥對早期非小細胞肺癌術后患者遠期預后的影響

房德芳1，石微1，房新建2，蘇瓊1

(1連云港中醫藥高等職業技術學校，江蘇連云港222006；2連云港市第二人民醫院)

目的探討肌少癥(SAR)對早期非小細胞肺癌(NSCLC)患者術后遠期預后的影響。方法選擇2011年1月～2014年12月行手術治療的早期NSCLC患者212例，根據SAR診斷標準診斷是否存在SAR。記錄并比較有、無SAR患者的臨床病理資料，包括性別、年齡、BMI、合并癥、吸煙史，術前血清癌胚抗原(CEA)、C反應蛋白(CRP)、白蛋白水平、手術相關情況、病理情況、術后放化療情況。對所有患者進行長期隨訪，時間截止2016年12月31日，起點事件為手術，終點事件為死亡(全死因)，記錄患者隨訪期間的死亡、復發情況。采用Kaplan-Meier法估算生存率，采用log-rank檢驗比較生存率曲線差異，采用多變量Cox比例風險回歸分析死亡和復發的影響因素。結果共診斷SAR 92例，占全部患者的43.4%(92/212)。與無SAR患者相比，SAR患者中女性比例較高、年齡較大、BMI和術前血清白蛋白水平較低、術前血清CRP水平較高(P<0.05或0.01)。隨訪時間42(6～69)個月，無SAR患者的生存時間長于SAR患者(χ2=4.040，P=0.044)。多因素分析顯示，年齡>68歲、合并心血管疾病、病理分期Ⅱ期、高中分化程度和SAR均為死亡的危險因素(P均<0.05)。無SAR患者的無復發生存時間長于SAR患者(χ2=4.703，P=0.030)。多因素分析顯示，血管浸潤、病理分期Ⅱ期、高中分化程度、放化療和SAR均為復發的危險因素(P均<0.05)。結論存在SAR時可明顯縮短NSCLC患者術后的生存時間及無復發時間，是導致NSCLC患者術后死亡及復發的危險因素。

肌少癥；非小細胞肺癌；營養；預后；腫瘤復發

非小細胞肺癌(NSCLC)是最常見的肺癌類型，手術是治療早期NSCLC、改善患者預后的最佳方法。但NSCLC術后復發率仍較高，因此探討影響早期NSCLC患者術后預后的因素具有重要意義。近年研究表明，NSCLC患者中肥胖者的預后反而較體質量較輕者更好，表現為高BMI的NSCLC患者術后總生存率較高，而低BMI是NSCLC患者預后不良的危險因素。因此，營養狀況可能與NSCLC患者術后預后有關。肌少癥(SAR)是一種與增齡相關的進行性、全身肌量減少和(或)肌強度下降、肌肉生理功能減退的綜合征，反映了營養成分的變化。近期研究表明，SAR對于發生轉移的晚期結直腸癌、肝癌患者的預后均有不良影響[1]。但目前，有關SAR與肺癌的關系尚不明確。我們選擇2011年1月～2014年12月診斷及手術治療的早期NSCLC患者212例，分析SAR對早期NSCLC患者術后遠期預后的影響，為早期NSCLC患者的預后判斷及治療提供依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2011年1月～2014年12月在連云港市第二人民醫院診斷及手術治療的早期NSCLC患者212例，男135例、女77例，年齡45～82(66.5±11.7)歲。均行完全性肺段或楔形切除、肺葉或全肺切除術[2]。納入標準：NSCLC患者；術后病理分期為Ⅰ期或Ⅱ期；顯微鏡下切緣癌細胞陰性；行系統的淋巴結清除或相應葉淋巴結系統清除；無淋巴結包膜外浸潤，縱隔淋巴結轉移時所清除的最遠縱隔淋巴結為陰性。排除標準：合并其他惡性腫瘤者；術前行新輔助化療者；患者和(或)家屬不同意參加研究者。本研究經院倫理委員會批準，患者或其家屬均知情同意。

1.2 SAR診斷方法 術前應用美國GE公司生產的雙能X線骨密度儀測定所有患者的全身體成分，計算相對骨骼肌質量指數(RSMI)，即四肢骨骼肌量與身高平方的比值。以男性RSMI<7.0 kg/m2、女性RSMI<5.4 kg/m2診斷為SAR[3]。

1.3 臨床病理資料收集 記錄患者的臨床病理資料，包括一般資料如性別、年齡、BMI，合并癥如心血管疾病、糖尿病，吸煙(一生中連續或累積吸煙6個月或以上者)，術前血清癌胚抗原(CEA)、C反應蛋白(CRP)、白蛋白水平，手術相關情況如手術方式、切除標本大小，病理情況如病理學分期、分化程度、組織學類型、瘤內淋巴管浸潤情況、瘤內血管浸潤情況、胸膜受累情況，術后放化療情況。

1.4 隨訪方法 本研究進行前瞻性隨訪，以門診隨訪、電話隨訪為主，輔以住院隨訪、短信隨訪、微信隨訪。隨訪間歇為3個月，起點事件為NSCLC手術，終點事件為患者死亡(全死因)，隨訪截止日期為2016年12月31日。記錄患者隨訪期間的死亡、復發情況。總體生存率分析時失訪的數據為刪失數據，無復發生存率分析時非腫瘤復發死亡、失訪的數據為刪失數據。復發診斷標準：臨床出現腔靜脈壓迫癥狀、頭痛等；影像學檢查發現局部軟組織腫塊、肺不張、縱隔腫大淋巴結等；血清腫瘤標志物升高；病理學檢查包括痰細胞學檢查、經皮肺穿刺活檢、電視縱隔鏡檢查以及轉移病灶活檢等發現復發灶。

2 結果

2.1 SAR診斷結果 212例患者中，共診斷SAR患者92例，占全部患者的43.4%。

2.2 有無SAR患者的臨床病理特征比較 有、無SAR患者的術前血清CEA水平分別為28.9(1.0～1 213.6)、32.3(1.3～1 221.4)ng/mL，術前血清CRP水平分別為16.9(7.8～36.6)、12.5(6.6～42.1)mg/L。與無SAR患者相比，SAR患者中女性比例較高、年齡較大、BMI和術前血清白蛋白水平較低、術前血清CRP水平較高(P<0.05或0.01)，而其他臨床病理特征差異無統計學意義。見表1、2。

表1 有無SAR患者的年齡、BMI、白蛋白水平比較

注：與有SAR者比較，*P<0.05，#P<0.01。

表2 有無SAR患者的臨床病理特征比較[例(%)]

2.3 隨訪及總體生存情況 隨訪時間中位數為42(6～69)個月，失訪7例。SAR患者死亡25例，生存時間中位數為27(6～60)個月；無SAR患者死亡20例，生存時間中位數為34.5(9～69)個月。Kaplan-Meier曲線表明，SAR患者、無SAR患者的總體生存曲線差異有統計學意義，無SAR患者生存時間長于SAR患者(χ2=4.040，P=0.044)。

2.4 NSCLC患者術后死亡的影響因素分析 單因素分析顯示，性別、年齡、合并心血管病、BMI、病理分期、分化程度和SAR為NSCLC患者術后死亡的影響因素，見表3。將這7個變量納入多因素分析顯示，年齡>68歲(HR=1.205，95%CI為1.094～6.987，P=0.034)、合并心血管疾病(HR=1.303，95%CI為1.105～7.487，P=0.025)、病理分期Ⅱ期(HR=1.438，95%CI為1.112～6.916，P=0.012)、高中分化程度(HR=1.082，95%CI為1.035～7.912，P=0.046)和SAR(HR=1.412，95%CI為1.124～6.448，P=0.019)均為死亡的危險因素。

表3 影響NSCLC患者術后死亡的單因素Cox回歸分析

2.5 NSCLC術后復發情況 SAR患者復發27例，無復發生存時間中位數為15(3～36)個月；無SAR患者復發22例，無復發生存時間中位數為28.5(9～57)個月。Kaplan-Meier曲線表明，SAR患者、無SAR患者的無復發生存曲線差異有統計學意義，無SAR患者的無復發生存時間長于SAR患者(χ2=4.703，P=0.030)。

2.6 導致NSCLC術后復發的影響因素分析 單因素分析顯示，BMI、腫瘤直徑、病理分期、分化程度、淋巴管浸潤、血管浸潤、放化療和SAR為導致復發的影響因素，見表4。將這8個變量納入多因素分析顯示，血管浸潤(HR=1.524，95%CI為1.463～6.119，P=0.004)、病理分期Ⅱ期(HR=3.123，95%CI為1.776～4.842，P=0.000)、高中分化程度(HR=1.126，95%CI為1.088～6.913，P=0.041)、放化療(HR=0.892，95%CI為0.477～0.963，P=0.010)和SAR(HR=1.518，95%CI為1.156～6.338，P=0.016)為復發的危險因素。

3 討論

肺癌是導致死亡最常見的惡性腫瘤，病死率較高，即使是ⅠA和ⅠB期NSCLC，術后5年生存率也僅為73%和58%，20%～30%的ⅠA期患者會術后復發[4]。因此，探討早期NSCLC患者的術后預后影響因素，對于提高患者預后生存質量具有重要意義。近年研究發現，營養狀況能夠對疾病預后進行有效評估，營養不良本身及其所導致的免疫功能下降均會影響腫瘤患者的預后。

表4 導致NSCLC患者術后復發的單因素Cox回歸分析

SAR是因持續骨骼肌量流失、強度和功能下降而引起的綜合征。肌肉的衰老和萎縮是人體衰老的重要標志，非常容易引起骨折以及關節損傷等問題。患有SAR的人站立困難、步履緩慢、容易跌倒骨折。SAR還會影響器官功能，可能會引發心臟和肺部衰竭，甚至死亡。研究發現，SAR作為反映營養不良的重要指標，可能與腫瘤患者的預后明顯相關[5]。腫瘤相關性SAR的發病主要與蛋白質分解加速和蛋白質合成不足有關。早期肺癌患者沒有明顯的食欲下降和攝入不足，因而，蛋白質分解加速造成肌肉組織損傷和運動性疲勞，可能是發生SAR的主要原因。研究表明，腫瘤患者的肌肉減少會影響化療藥物的應用劑量，影響化療效果[6]，同時會增加患者對化療的不耐受，增加嚴重不良事件如發熱性中性粒細胞減少癥等的發生[7]。此外，肌肉對腫瘤細胞可能還有特異性的抑制作用，骨骼肌細胞可產生選擇性抑制惡性腫瘤細胞增殖的抑瘤物質[8]，且人骨骼肌本身中的肌鈣蛋白C可抑制血管內皮細胞生長，并具有抗腫瘤作用[9]。吳焱等[10]研究發現，腫瘤患者SAR患病率為58.0%。本研究發現，SAR患者占NSCLC患者的43.4%，低于吳焱等[10]調查結果，考慮與研究人群不同有關，本研究的主要人群是早期NSCLC患者，而吳焱等的研究對象主要來自于營養科，包括不同種類、不同分期的腫瘤人群，其中晚期腫瘤患者較多，因此SAR的患病率更高。本研究發現，SAR患者BMI和血清白蛋白水平較無SAR患者降低，提示SAR患者的營養狀態較差。本研究結果證實，在校正了影響肺癌預后的傳統危險因素如病理分期、分化程度等后，無論是對于總體生存率還是無復發生存率，SAR均是影響預后的獨立危險因素。

炎癥因子是腫瘤患者蛋白質分解加速、形成SAR的主要機制之一[11]。本研究發現，SAR組的CRP水平高于無SAR組，提示SAR患者存在大量炎癥因子，從而激活CRP合成，使其血濃度急劇升高。研究表明，低雄激素濃度能顯著降低患者的體質量，在SAR的發病中發揮重要作用[12]。在本研究中，SAR組的女性患者比例顯著升高，也間接證實了這一點。年齡增長是SAR的主要危險因素。本研究發現，SAR患者的年齡顯著高于無SAR患者，提示SAR在高齡人群中發病率更高。

BMI作為一個簡易的人體測量學指標，曾被常用于人體代謝水平的評估。Attaran等[13]回顧分析了1 887例NSCLC術后的患者，發現肥胖(BMI≥28 kg/m2)患者的預后明顯優于非肥胖患者，而營養不良(BMI<18.5 kg/m2)的患者術后生存率顯著低于其他患者。國內有學者以晚期肺癌為研究對象，發現化療前后BMI的下降程度與預后顯著相關[14]。但BMI并無法體現實際的脂肪量及分布，無法區別脂肪組織和肌肉組織變化，難以明確BMI對患者預后的影響是由于非脂肪組織還是脂肪組織的改變。而SAR在反映營養狀況方面與BMI的不同在于，SAR可以更合理地反映肌肉力量、肌肉功能和骨骼肌含量，能夠有效評估衰弱、營養狀況及機體代謝功能。研究發現，雖然BMI是評價營養狀況的良好指標，但并不總能反映機體的功能狀態、日常生活活動能力，而SAR與這些指標的關系更為密切[15]。本研究通過單因素分析發現，無論是對總體生存率還是無復發生存率，BMI下降均是預后不良的危險因素；但在納入SAR進行多因素分析后發現，影響預后的獨立因素是SAR而非BMI，提示影響早期肺癌預后的體質量因素是瘦體量的減少。因此，SAR是更能反映預后的指標。對于早期肺癌術后患者，篩查是否存在SAR，有助于更準確地進行預后判斷和指導治療。

總之，存在SAR時可明顯縮短NSCLC患者術后的生存時間及無復發時間，是導致NSCLC患者術后死亡及復發的危險因素，對NSCLC患者術后的遠期預后存在顯著影響，篩查SAR有利于對NSCLC術后患者的進一步危險分層和指導治療。

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B

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2017-06-30)