乳腺癌AR與ER、PR、Her-2表達(dá)的相關(guān)性研究

張永芳，鄒德宏，丁雨欽，何向明

(浙江省腫瘤醫(yī)院 乳腺外科，浙江 杭州 310022)

乳腺癌AR與ER、PR、Her-2表達(dá)的相關(guān)性研究

張永芳，鄒德宏，丁雨欽，何向明

(浙江省腫瘤醫(yī)院 乳腺外科，浙江 杭州 310022)

目的探討乳腺癌組織雄激素受體(Androgen Receptor, AR)的表達(dá)，分析其與ER(Estrogen Receptor)、PR(Progesterone Receptor)、Her-2表達(dá)的相關(guān)性及其意義。方法收集510例經(jīng)病理確診浸潤(rùn)性乳腺癌病例，統(tǒng)計(jì)AR的表達(dá)及與ER、PR、Her-2表達(dá)的相關(guān)性，分析AR在5個(gè)分子分型表達(dá)的特點(diǎn)。結(jié)果AR的陽(yáng)性率為83.53%(426/510)，在ER、PR、Her-2陽(yáng)性組明顯高于陰性組，在Luminal A型中表達(dá)率是100%，在基底樣型中表達(dá)率是32.58%。結(jié)論AR廣泛表達(dá)于乳腺癌組織中，其表達(dá)不完全受制于ER、PR、Her-2的表達(dá)，在不同的分子分型中的表達(dá)是存在差異的。

乳腺癌；雄激素受體；分子分型

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，ER、PR、Her-2是乳腺癌細(xì)胞最常見的分子表型，既是研究最為成熟的治療靶標(biāo)，也是最重要的預(yù)后預(yù)測(cè)因子，2013年St.Gallen國(guó)際乳腺癌會(huì)議上將上述3個(gè)因子聯(lián)合ki-67把乳腺癌分為4個(gè)分子分型來(lái)指導(dǎo)臨床，將乳腺癌治療帶入個(gè)體化時(shí)代。隨著研究的深入，乳腺癌的分子分型有了新的補(bǔ)充，如現(xiàn)將三陰性乳腺癌再細(xì)分為6個(gè)亞型[1]，雄激素受體(Androgen Receptor, AR)就是再分型指標(biāo)之一，其表達(dá)于超過(guò)80%的乳腺癌細(xì)胞中[2]。盡管如此，關(guān)于AR與ER(Estrogen Receptor)、PR(Progesterone Receptor)、Her-2是否存在一定的關(guān)聯(lián)性，相互間是如何影響的，并沒(méi)有明確。本研究統(tǒng)計(jì)了510例乳腺癌病例，觀察AR在乳腺癌中的表達(dá)情況，以及其與ER、PR、Her-2表達(dá)的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 資料 收集我院2015年8月—2016年7月經(jīng)病理確診浸潤(rùn)性乳腺癌病例510例，其中女性507例，男性3例，均接受了手術(shù)，術(shù)前未進(jìn)行過(guò)乳腺癌相關(guān)的化療、放療及內(nèi)分泌治療等。AR及ER、PR、Her-2信息均采自免疫組化結(jié)果，其中AR、ER、PR 1%以上陽(yáng)性即認(rèn)定為陽(yáng)性，否則為陰性；Her-2在0、1+或Fish(無(wú)擴(kuò)增)為陰性，3+或Fish(擴(kuò)增)為陽(yáng)性，2+為不確定。

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS18.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，組間比較用卡方檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 AR及ER、PR、Her-2表達(dá)情況 510例中AR陽(yáng)性率為83.53%(426/510)，女性乳腺癌中陽(yáng)性率為83.43%(423/507)，男性乳腺癌中陽(yáng)性率為100%(3/3)。AR與ER、PR、Her-2具體表達(dá)關(guān)系見表1。

表1 AR與ER、PR、Her-2表達(dá)的相關(guān)性[n(%)]

2.2 AR在乳腺癌不同分子分型中的表達(dá) 在Luminal A型中，AR的表達(dá)率是100%，在基底樣型乳腺癌中表達(dá)相對(duì)較低，為32.58%。見表2。

表2 AR在乳腺癌不同分子分型中的表達(dá)

3 討論

AR表達(dá)于大部分乳腺癌中，其表達(dá)率高達(dá)70%～90%[3-4]，陽(yáng)性率與ER相當(dāng)，甚至高于ER的表達(dá)。在本研究中，AR的陽(yáng)性率為83.53%，高于ER(66.09%)、PR(59.22%)的陽(yáng)性率。Qi等[5]在關(guān)于980例乳腺癌病例研究中，也發(fā)現(xiàn)AR的陽(yáng)性率高達(dá)77%，高于ER及PR的表達(dá)率。事實(shí)上，AR與ER、PR一樣，同屬類固醇受體，且均屬于核受體家族成員，其表達(dá)的調(diào)控存在某些一致性。但是，研究中我們也發(fā)現(xiàn)即使在ER表達(dá)陰性的病例中，AR的陽(yáng)性率也達(dá)到了58.96%，同樣的，在PR陰性者中，AR陽(yáng)性率也達(dá)到了63.94%，高于國(guó)外研究30%左右的陽(yáng)性率[3-4]，考慮其中一個(gè)關(guān)鍵的原因，國(guó)內(nèi)外在于AR陽(yáng)性的判定值的不一致，在本研究中，AR表達(dá)1%的陽(yáng)性即判定為陽(yáng)性。同時(shí)，我們?cè)谘芯恐幸舶l(fā)現(xiàn)，AR的表達(dá)在ER或PR陽(yáng)性組中明顯高于陰性組，在Her-2陽(yáng)性組中，AR的表達(dá)也明顯高于Her-2陰性組，考慮AR的表達(dá)可能與ER、PR及Her-2均有關(guān)系。現(xiàn)有的研究[6]僅提示了AR與ER、PR及Her-2的表達(dá)存在一些信號(hào)通路的交叉，沒(méi)有直接的聯(lián)系。

我們進(jìn)一步統(tǒng)計(jì)了ER、PR、Her-2不同狀態(tài)下聯(lián)合時(shí)的AR的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)ER+PR+Her2-組中AR表達(dá)最高，達(dá)98.37%，而在ER-PR-Her-組中表達(dá)最低，為32.58%。因此，我們另按乳腺癌的分子分型，來(lái)分析AR的表達(dá)，同樣，在Luminal A組中表達(dá)最高，甚至達(dá)到了100%，而在基底樣組中，則為32.58%。上述的結(jié)果也進(jìn)一步證實(shí)了，AR的表達(dá)存在脫離于ER、PR、Her-2表達(dá)信號(hào)通路的存在。Zhang等[7]認(rèn)為AR的表達(dá)可能受制于BRCA1介導(dǎo)的SIRT1信號(hào)通路。Graham等[8]也證實(shí)促癌擴(kuò)增轉(zhuǎn)率因子ZEB1(Zinc-finger enhancer binding protein)，在三陰性乳腺癌中發(fā)揮上調(diào)AR的表達(dá)水平的作用，但是在ER表達(dá)陽(yáng)性的乳腺癌中，ZEB1則表達(dá)相反的作用，即下調(diào)AR的表達(dá)。盡管如此，我們也發(fā)現(xiàn)，AR表達(dá)率的高低也似乎與乳腺癌的預(yù)后相關(guān)。因AR在非三陰性乳腺癌中表達(dá)明顯高于基底樣型乳腺癌，而前者的預(yù)后一般認(rèn)為是好于后者的[9]。而在同樣非三陰性乳腺癌中，研究[10]發(fā)現(xiàn)，AR的表達(dá)情況與預(yù)后并無(wú)明顯關(guān)聯(lián)；在同樣三陰性乳腺癌中，AR的表達(dá)則與良好的預(yù)后相關(guān)[11]。這似乎提示著我們?cè)诜侨幮匀橄侔┲校珹R的作用可能完全被ER、PR及Her-2掩蓋了，而在三陰性乳腺癌中，由于沒(méi)有了ER、PR及Her-2的影響，AR的作用才得以顯現(xiàn)[11]。但也有不同的研究結(jié)果，尤其在三陰性乳腺癌中，Asano等[10]研究認(rèn)為AR陰性的三陰性乳腺癌具有更好的DFS(Disease-free Survival)和OS(Overall Survival)。但不管如何，以上的研究結(jié)果，并沒(méi)有將抗AR的治療納入其中，臨床上，在2014年第37屆圣安東尼奧乳腺癌會(huì)議上，就報(bào)道了AR抑制劑恩雜魯胺可抑制AR受體陽(yáng)性的乳腺癌細(xì)胞的增殖，可殺死TNBC乳腺癌細(xì)胞[12]。在2015年的ASCO會(huì)議上，也報(bào)道了恩雜魯胺用于晚期AR陽(yáng)性的三陰性乳腺癌，發(fā)現(xiàn)恩雜魯胺可改善患者預(yù)后[13]。也許在不久的將來(lái)，隨著抗AR治療的普及，不同分子分型不同預(yù)后可能會(huì)改寫，改變目前乳腺癌的治療決策。

總之，AR廣泛表達(dá)于乳腺癌組織中，其與ER、PR、Her-2共同決定了乳腺癌的預(yù)后，AR在Luminal A型乳腺癌中表達(dá)最高，在基底樣乳腺癌中表達(dá)最低，其表達(dá)既受到ER、PR、Her-2表達(dá)的影響，也有獨(dú)立于上述因子的表達(dá)通路，抗AR治療或許會(huì)成為今后乳腺癌治療的新途徑。

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CorrelationofARexpressiontothatofER,PRandHer-2inbreastcancer

ZHANG Yong-fang, ZOU De-hong, DING Yu-qing, HE Xiang-ming

(DepartmentofBreastSurgery，ZhejiangCancerHospital，Hangzhou310022，China)

ObjectiveTo understand the pattern of expression of Androgen Receptor (AR) in breast cancer tissues and its correlation to the expression of Estrogen Receptor (ER), Progesterone Receptor (PR) and Her-2.MethodsThe data of 510 cases of invasive breast cancer were firstly collected. The pattern of expression of AR and its correlation to that of ER, PR and Her-2 were analyzed. The characteristics of AR expression in terms of five molecular types were analyzed.FindingsThe positive rate of AR was 83.53% (426/510). The rate in the ER, PR, Her-2 positive group was significantly higher than that in the negative group. The expression rate was 100% in the Luminal A, and the expression rate was about 32.58% in the basal like breast cancer.ConclusionAR is commonly expressed in breast cancer tissues. The expression was not restricted by the expression of ER, PR, and Her-2. Differences were observed in its expression in different molecular types.

breast cancer; androgen receptor; molecular types

2017-02-10

浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生一般研究計(jì)劃(2013KYA024)

張永芳(1977 - )，浙江浦江人，本科，主管護(hù)師。

何向明(1982- )，浙江東陽(yáng)人，博士，主治醫(yī)師。

10.3969/j.issn.1674-6449.2017.06.012

R737.9

A

1674-6449(2017)06-0638-03