環糊精包合物脂質體的制備及其在藥劑學上的應用

張新忠，唐 婷，沈奇英

(1.杭州師范大學 醫學院，浙江 杭州 310036;2. 昆明理工大學 生命科學與技術學院，云南 昆明 650540)

健康科學基礎研究

環糊精包合物脂質體的制備及其在藥劑學上的應用

張新忠1, 2，唐 婷1，沈奇英1

(1.杭州師范大學 醫學院，浙江 杭州 310036;2. 昆明理工大學 生命科學與技術學院，云南 昆明 650540)

傳統脂質體作為藥物載體在藥劑學上已顯示出較好的發展前景，但在穩定性、載藥量、生物利用度、藥效等方面存在不足，環糊精包合物脂質體改善了上述不足，現已引起一定的關注。本文就環糊精包合物脂質體的制備及藥劑學應用優勢作簡要概述，為其進一步的研究開發提供一定的理論基礎。

環糊精包合物脂質體;研究概述;制備;應用

脂質體在腫瘤耐藥性治療、克服生物屏障、裝載生物藥物等領域顯示出較好的發展前景，但傳統脂質體作為藥物載體也存在一些不足，如穩定性等。環糊精包合物脂質體是將環糊精包合物載入脂質體中形成的新型脂質體，改善了傳統脂質體在穩定性、載藥量、生物利用度、藥效等方面的不足。本文就環糊精包合物脂質體的制備及其在藥劑學上的應用作簡要概述，為其進一步的研究開發提供一定的理論基礎。

1 概述

脂質體是由一種排列有序的脂質雙分子層組成的球形囊狀物，具有類似生物膜的結構。脂質體具有良好的生物相容性和靶向性，使其在腫瘤耐藥性治療、克服生物屏障、裝載生物藥物等領域顯示出較好的發展前景。但是，傳統脂質體作為藥物載體也存在一些不足，如脂溶性藥物被包封于脂質雙分子層中，而脂質雙分子層同時受到藥物分子的干擾，影響了脂質體的穩定性和藥脂比，從而影響其應用[1-2]。

1994年，McCormack和Gregoriadis 發現可以將環糊精包合物載入脂質體中，形成新型的脂質體即環糊精包合物脂質體。脂溶性藥物通過環糊精包合后，再將其載入脂質體的內水相，從而避免磷脂雙分子層對藥物的影響[2]。此外，環糊精包合物脂質體在提高藥物生物利用度、改善脂質體的載藥量、延長藥物的作用時間等方面表現出環糊精包合物和脂質體的協同優勢[2-4]。環糊精包合物脂質體的制備目前主要分為兩步法和一步法兩種，不同的制備方法可能導致制備的環糊精包合物脂質體的某些性質如粒徑、穩定性等不一樣[5]。傳統脂質體和環糊精包合物脂質體的示意圖如圖1所示。

圖1 傳統脂質體(A)和環糊精包合物脂質體(B)的示意圖

2 環糊精包合物脂質體的制備方法

2.1 兩步法

2.1.1 薄膜水化法 先將藥物溶解于具有環糊精的溶液中，按照一定比例的磷脂和膽固醇溶解于有機溶劑(無水乙醇，氯仿等)，旋轉蒸發去除有機溶劑，加入藥物-環糊精包合物溶液進行水化，可放于適當溫度下一段時間充分包封，用超聲波細胞粉碎機調整環糊精包合物脂質體粒徑，過膜后得到脂質體。

2.1.2 主動載藥法 對于一些弱堿和弱酸性藥物用pH梯度法進行主動載藥具有良好的效果。pH梯度法原理是由于脂質雙分子層對離子型藥物和分子型藥物的透過性不同。脂質體的內水相與外水相的pH不同，藥物在外水相中以分子的形式存在，在透過脂質雙分子層進入內水相后，由于pH的不同在內水相中主要是以離子形式存在，而離子形式不易透過脂質雙分子層，從而達到了主動載藥的效果，極大的提高了藥物的包封率。但由于某些藥物的水溶性特別低，導致在外水相中的溶度特別低，無法達到主動載藥的效果。可以添加環糊精，使藥物制成環糊精包合物后進行主動載藥，可極大提高包封率。

2.1.3 逆向蒸發法 將環糊精包合物作為水相，大豆磷脂和膽固醇溶解在氯仿中作為油相，在超聲探頭下超聲成乳狀，在減壓蒸發除去氯仿形成凝膠，加葡萄糖水溶液，得到環糊精包合物脂質體。實驗結果表明這種方法制備的環糊精包合物的載藥量和包封率最高[6]。

2.2 一步法

2.2.1 噴霧干燥法 主要用于制備懸浮的環糊精脂質體。將藥物溶液，環糊精溶液，磷脂制備的噴霧干燥的溶液混合超聲，進行噴霧干燥，得到的溶液與PBS溶液進行混合得到環糊精包合物脂質體。

2.2.2 乙醇注入法 此法對于油類藥物較適用，將一定比例大豆磷脂和膽固醇溶解于無水乙醇中，用注射器緩慢的注射到含有環糊精包合物的溶液中，去除殘留的乙醇，得到環糊精包合物脂質體。用這種方法能顯著地提高精油類藥物的載藥量。在保存過程中，環糊精包合物脂質體能夠減少藥物的釋放，延長藥物的有效期[6]。本法較為簡單快捷。

3 環糊精包合物脂質體的藥劑學應用優勢

3.1 提高脂質體的載藥量 某些藥物本身能很穩定地存在于脂質體中，并且穩定性也很好。但在脂質體中的溶解度較低，不能達到有效的載藥量。Jun Chen等[7]用環糊精包裹一部分的利培酮并將這部分包裹于脂質體的內水相中，作為穩定的后續釋放的藥物，另將一部分利培酮包裹于脂質雙分子層中，這樣就可以充分利用脂質體的親水內水相和親脂雙分子層，達到有效的載藥量，從而解決傳統利培酮脂質體載藥量不理想的問題。

3.2 改善脂質體的穩定性 研究表明[3]，將不同方法制備環糊精包合物脂質體和傳統脂質體在4 ℃下，檢測16天內包封率的情況。可以看出環糊精包合物脂質體的包封率保持在一定的水平，而傳統脂質體顯示出了明顯的包封率的下降。

某些脂溶性藥物包封于脂質體的脂質雙分子層中，會干擾脂質體自身的穩定性，使包封的藥物釋放出來，不能有效地承載藥物[8]。而環糊精包合物脂質體能避免這樣的問題，將藥物包封于環糊精中，并將環糊精包裹在脂質體的內水層，不會干擾脂質體自身的穩定性，對于不能直接應用脂質體作為載體的藥物，可以用環糊精包合物脂質體進行載藥，提高藥物的穩定性。

3.3 提高脂質體的體內生物利用度 Lina Zhang等[9]以氟比洛芬為模型藥物，Wistar大鼠藥動學研究結果表明，氟比洛芬環糊精包合物脂質體相比于氟比洛芬溶液、氟比洛芬環糊精包合物、傳統氟比洛芬脂質體在最大血藥濃度、達峰時間等差異不大，但相對生物利用度是其他三種制劑的2～4倍，分別是420%, 201% 和 402%，可見環糊精包合物脂質體提高生物利用度的優勢。

3.4 增強脂質體的透皮吸收 2008年，Jain等[10]第一次使用美洛昔康環糊精包合物脂質體制劑透皮給藥，結果表明具有增強皮膚滲透性。皮膚的滲透和沉積的研究結果顯示，異維甲酸環糊精包合物脂質體不但能顯著增加皮膚彈性脂質沉積，而且還能增加體外的透皮吸收。但就增強藥物的透皮吸收而言，某一些藥物的環糊精包合物脂質體并不適用。

3.5 提高脂質體的穩定性和藥效 據文獻報道，由于藥物包埋于脂質雙分子層，它的釋藥速度較恒定且迅速，不能起到緩釋的效果。而環糊精包合物脂質體需要將環糊精包合物從內層水相運輸到脂質雙分子層，在從脂質雙分子層中釋放出來，這需要一定的時間，環糊精包合物釋放到介質中時還無法發揮藥效，藥物還要從環糊精中釋放出來，才能發揮作用。相比于傳統脂質體，環糊精包合物脂質體釋藥有很多中間環節可以用于制備長效緩釋脂質體，甚至是長效靶向緩釋制劑。因此環糊精包合物脂質體具有良好的制備長效制劑的前景。

4 結論

自環糊精和脂質體發現以來，人們運用環糊精和脂質體解決了一些藥物本身療效很好，卻由于其自身的溶解度、易氧化或副作用較大等問題的藥物，但仍然存在一些無法單獨使用環糊精和脂質體就能解決的問題。目前，利用環糊精包合物脂質體的特殊性，改善了傳統脂質體在包封率、穩定性、生物利用度、透皮吸收等方面的不足，還調節了藥物的釋放。可見，環糊精包合物脂質體在藥劑學上有廣闊的應用前景，值得進一步的深入研究。

[1]G'eraldine P, Marie P, Valery B,etal. Betamethasone-in-cyclodextrin-in-liposome: The effect of cyclodextrins on encapsulation efficiency and release kinetics[J].International Journal of Pharmaceutics，2006，312 :75-82.

[2]Wang WX,Feng SS,Zheng CH. A comparison between conventional liposome and drug-cyclodextrin complex in liposome system[J]. International Journal of Pharmaceutics，2016，513: 387-392.

[3]Chunying Z, Fanglin Y, Yang Y,etal. Preparation and Evaluation of Oxaliplatin Thermosensitive Liposomes with Rapid Release and High Stability[J]. PLOS ONE，11(7): e0158517.

[4]Riham G, Hélène G, Sophie F,etal. Liposomes incorporating cyclodextrin-drug inclusion complexes: Current state of knowledge[J]. Carbohydrate Polymers,2015, 129: 175-186.

[5]Riham G, Lizette A, Catherine C,etal. Drug-in-cyclodextrin-in-liposomes as a carrier system for volatile essential oil components: Application to anethole[J]. Food Chemistry，2017, 218:365-371.

[6]Carine S, Catherine C, Serge S,etal. Clove essential oil-in-cyclodextrin-in-liposomes in the aqueous and lyophilized states: From laboratory to large scale using a membrane contactor[J]. Carbohydrate Polymers，2016, 138: 75-85.

[7]Jun C, Wen-Li L, Wei G,etal. Drug-incyclodextrin- in-liposomes: a promising delivery system for hydrophobic drugs[J]. Expert Opinion on Drug Delivery，2014, 11 (4):565-577.

[8]Alomrani AH, Shazly GA, Amara AA,etal. Itraconazolehydroxypropyl-β-cyclodextrin loaded deformable liposomes: in vitro skin penetration studies and antifungal efficacy using Candida albicans as model[J]. Colloids and Surfaces B: Biointerfaces，2014, 121: 74-81.

[9]Lina Z, Qi Z, Xin W,etal. Drug-in-cyclodextrin-in-liposomes: A novel drug delivery system for flurbiprofen[J]. International Journal of Pharmaceutics，2015, 492: 40-45.

[10]Kaur N, Puri R, Jain SK. Drug-cyclodextrin-vesicles dual carrier approach for skin targeting of anti-acne agent[J]. AAPS Pharm Sci Tech, 2010, 11(2): 528-537.

Drug-in-cyclodextrin-in-liposomes:preparationandpharmaceuticaluse

ZHANG Xin-zhong1, 2, TANG Ting1, SHEN Qi-ying1

(1.HangzhouNormalUniversity,Hangzhou310036; 2.FacultyofLifeScienceandTechnology,KunmingUniversityofScienceandTechnology,Kunming650540,China)

While the traditional liposomes have been regarded as a desirable drug carrier in phar-maceutics, they are still problematic in stability, drug loading, bioavailability, efficacy and so on. Drug-in-cyclodextrin-in-liposomes (DCL), in contrast, can more effectively address the above problems, and has therefore caught more and more attention. This paper presents a review of the preparation and application of DCL with a view to informing further studies into DCL.

drug-in-cyclodextrin-in-liposomes；literature review；preparation；application

2017-03-10

張新忠(1993 - )，男，福建寧德人，碩士研究生。

沈奇英(1981 - )，女，浙江桐鄉人，碩士，講師。

10.3969/j.issn.1674-6449.2017.06.011

R94

A

1674-6449(2017)06-0635-03