2型糖尿病患者血清膽紅素與心血管病風險及頸動脈硬化的相關性分析

吳 妍，張愛珍

(1.浙江綠城心血管病醫院 內分泌科，浙江 杭州310012；2.浙江大學醫學院附屬第四醫院 營養科，浙江 義烏322000)

2型糖尿病患者血清膽紅素與心血管病風險及頸動脈硬化的相關性分析

吳 妍1，張愛珍2

(1.浙江綠城心血管病醫院 內分泌科，浙江 杭州310012；2.浙江大學醫學院附屬第四醫院 營養科，浙江 義烏322000)

目的探討2型糖尿病患者膽紅素水平與英國前瞻性糖尿病研究(United Kingdom Prospective Diabetes Study ，UKPDS)心血管病風險評分及頸動脈硬化之間的相關性。方法回顧性分析525例2型糖尿病患者的臨床資料，并用UKPDS評分評估10年心血管病風險，分為低中危組(0%～20%)及高危組(≥20%)，按超聲結果有無動脈粥樣硬化分為2組，比較不同性別的總膽紅素水平；分析總膽紅素與其他臨床指標之間、UKPDS評分與膽紅素之間及頸動脈硬化與膽紅素之間的相關性。結果男性心血管病高危組較低中危組總膽紅素低，頸動脈硬化組較無硬化組總膽紅素低，差異均有統計學意義(P<0.05)；總膽紅素與年齡(R=-0.153)、糖尿病病程(R=-0.221)、收縮壓(R=-0.078)呈負相關(均P<0.05)，在調整了相關參數后，總膽紅素與10年心血管病風險負相關(β=-0.036,P<0.001)，與頸動脈粥樣硬化顯著負相關(OR=0.683,95%CI:0.492～0.949，P=0.023)。結論2型糖尿病患者總膽紅素水平與心血管風險及頸動脈硬化顯著負相關，可以作為心血管病風險的預測因子之一。

糖尿病；心血管病風險；頸動脈粥樣硬化；膽紅素

近年來，隨著生活水平的提高，人們生活方式的改變，糖尿病的發病率逐年上升，國際糖尿病聯盟預測到2030年全球糖尿病人數將達到5億[1]。中國糖尿病患病率已達9.7%，糖尿病前期患者人數更高達15.5%[2]。糖尿病是冠心病等的危險因素已是大家的共識，糖尿病患者心血管疾病的發病率是普通人群的2～4倍[3]。在針對糖尿病大血管病變的研究中，大部分是回顧性研究已經發生的心血管疾病，本文利用英國前瞻性糖尿病研究(United Kingdom Prospective Diabetes Study ，UKPDS)心血管病風險評分[4]，探討2型糖尿病患者血清膽紅素水平與心血管疾病風險和頸動脈硬化的相關性，以期在糖尿病人群中尋找并控制心血管疾病相關的危險因素，預防心血管疾病的發生和加重。

1 對象和方法

1.1 研究對象 收集2010年8月—2014月10月在浙江綠城心血管病醫院住院的2型糖尿病患者，糖尿病診斷標準采用1999年世界衛生組織糖尿病診斷及分型標準；排除肝臟、膽道系統疾病，血液系統疾病，惡性腫瘤和其他慢性疾病。

1.2 觀察指標

1.2.1 一般資料 通過詢問病史收集包括患者年齡、性別、糖尿病病程、糖尿病用藥情況、吸煙史等。受試者晨起空腹排便后測身高、體重，計算體重指數(body mass index ，BMI)，測量患者血壓。

1.2.2 生化指標 所有入選對象禁食8～12 h后于次日清晨空腹抽取肘正中靜脈血，監測空腹血糖、白細胞、肝功能、腎功能、血脂、C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)、糖化血紅蛋白、空腹C肽。收集尿標本，不含膿尿、血尿，測定尿微量白蛋白，并計算尿微量白蛋白與尿肌酐比值(urine albumin-to-creatinine radio，UACR)。以上均取患者入院后第一次檢查結果。

1.2.3 頸動脈內膜厚度的測量 采用日本Aloka Alpha彩色多普勒超聲診斷儀，用于周圍血管檢查的探頭頻率為10MHz。患者取仰臥位，檢查雙側頸總動脈分叉前1cm處的內膜厚度，以雙側內膜厚度的最大值作為評價頸動脈硬化程度的指標，大于等于1mm的定義為頸動脈硬化，小于1mm的為陰性。

1.2.4 心血管風險評分 應用UKPDS risk engine (version 2.0)軟件，將患者的年齡、性別、種族、目前吸煙狀態、糖化血紅蛋白、收縮壓、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、有無房顫輸入軟件，計算所有入選對象的10年心血管病風險，并按風險評分估計分為低危<10%，中危10%～20%，高危≥20%。

1.3 統計學處理 應用SPSS17.0軟件進行數據統計分析。正態分布的計量資料采用均數±標準差(mean±SD)表示，組間比較采用t檢驗；膽紅素與各參數間的關系分析采用Pearson相關分析，心血管風險評分與膽紅素及其他參數間的關系分析采用線性回歸分析，頸動脈硬化與膽紅素及其他參數間的關系分析采用Logistic回歸分析；P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 入選2型糖尿病患者525例。其中男性277例(占52.7%)，女性248例(占47.3%)；男性患者中10年心血管風險，低中危組120例(占43.3%)，高危組157例(占56.7%)，女性患者中低中危組173例(占69.8%)，高危組75例(占30.2%)。男性不同風險組間在年齡、糖尿病病程、收縮壓、糖化血紅蛋白、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇及C反應蛋白等方面差異有統計學意義(P<0.05)，而女性不同風險組間在年齡、糖尿病病程、收縮壓、糖化血紅蛋白、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇及尿酸等方面差異有統計學意義(P<0.05)。

表1 不同性別不同心血管風險組臨床資料比較

注：*與同性別低中危組比較，P<0.001。

2.2 不同心血管病風險組間及有無頸動脈硬化組間總膽紅素的差異 心血管病風險高危組的血清總膽紅素水平低于低中危組，但只有男性有統計學差異；動脈硬化組的血清總膽紅素水平無論男性、女性組均低于無動脈硬化組，差異有統計學意義(P<0.05)；見表2。

表2 不同組間總膽紅素比較(μmol/L)

2.3 總膽紅素與其他參數之間相關性分析Pearson相關分析顯示，總膽紅素與患者年齡、糖尿病病程、收縮壓、白細胞、CRP、尿酸、UACR、頸動脈硬化及心血管病風險顯著負相關(P<0.05)。

2.4 心血管病風險與總膽紅素及其他危險因素之間的關系分析 線性回歸檢測心血管評分與包括總膽紅素在內的危險因素之間的關系，結果顯示總膽紅素與心血管風險負相關。低總膽紅素是心血管病的危險因素(β=-0.036，P<0.001)；年齡(β=0.010，P<0.001)、病程(β=0.001，P<0.001)、收縮壓(β=0.001，P<0.001)、性別(女性)(β=-0.149，P<0.001)、總膽固醇(β=0.025，P<0.001)、糖化血紅蛋白(β=0.026，P<0.001)、體重指數(BMI)(β=0.002，P<0.001)也是心血管風險的危險因素。

2.5 頸動脈硬化與總膽紅素及其他危險因素之間的關系分析 根據Logistic回歸分析，校正了年齡、病程、性別、收縮壓、總膽固醇、糖化血紅蛋白后，結果顯示低總膽紅素是發生頸動脈硬化的危險因素(OR=0.683，P=0.023)，見表3。

表3 頸動脈粥樣硬化危險因素Logistic 回歸分析

3 討論

膽紅素是血色素代謝的終產物，具有很強的抗炎和抗氧化作用，輕到中度升高的膽紅素，甚至在正常范圍內，都能降低心血管疾病的風險[5]。2型糖尿病人群中，輕度血清膽紅素升高能降低糖尿病并發癥的發病率[6]。UKPDS評分是用來評估2型糖尿病患者10年心血管疾病風險的常用工具，本研究應用大樣本的2型糖尿病人群，利用UKPDS評分系統對10年心血管風險進行評估，結果也表明血清膽紅素水平與心血管風險顯著負相關，是心血管病的危險因素，對預測2型糖尿病患者心血管風險有一定意義。

頸動脈硬化可以反映全身血管的炎癥狀態，在普通人群中，動脈粥樣硬化被認為可以作為對冠心病及腦血管疾病的預測因子[7]。糖尿病與亞臨床動脈粥樣硬化狀態密切相關，糖尿病患者的頸動脈粥樣硬化明顯高于一般人群，頸動脈內膜厚度可以用來預測無癥狀性冠脈狹窄[8]。因此，2型糖尿病患者中頸動脈硬化情況和心血管病風險密切相關。有研究表明膽紅素與動脈的內皮功能異常和頸動脈內膜厚度密切相關[9]，本研究結果提示低膽紅素水平是頸動脈硬化的危險因素。

膽紅素的以上作用可能與以下途徑相關，膽紅素具有很強的抗炎抗氧化作用，能抑制蛋白激酶C和NADPH(nicotinamide-adenine dinucleotide phosphate)氧化途徑，這些途徑產生氧化產物，進而影響內皮功能[10]；膽紅素還能抑制動脈粥樣硬化發生和進展過程中的重要步驟，即脂質及脂蛋白的過氧化[11]；臨床研究提示膽紅素水平與CRP存在負相關，而CRP恰恰是體內炎癥狀態的體現[12]。本研究結果也提示膽紅素與CRP、白細胞負相關。膽紅素心血管的保護作用還與其代謝過程中酶活性的改變相關，在新診斷的2型糖尿病患者中，血紅素氧化酶-1生成增加，增加的血紅素氧化酶-1被報道能夠抗動脈粥樣硬化和促進血管修復，血紅素氧化酶基因啟動子的多態性與糖尿病病人心血管疾病的易感性相關[13]。

膽紅素與心血管風險的關系，在既往的研究中，提示可能存在性別上的差異。一些研究發現這種相關性在男性中更加顯著[14]，在本研究中也有類似情況，男性患者的膽紅素水平在高危心血管風險的患者中顯著低于低中危風險的患者，而女性則沒有顯著性差異。這種性別上的差異可能與雌激素相關，因為雌激素能通過對尿苷二磷酸葡萄糖醛酸還原酶的作用影響膽紅素的分泌，通過改變血管的順應性影響脈波率[15]。男女性在生理和生活方式上差異很大，因此需要矯正的因素很多。在這方面可能需要進一步的研究。

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Correlationofserumbilirubinlevelofpatientswithtype2diabetesmellitustocardiovasculardiseaseriskandcarotidatherosclerosis

WU Yan1, ZHANG Ai-zhen2

(1.DepartmentofEndocrinology,ZhejiangGreenTownCardiovascularHospital,Hangzhou310012; 2.DepartmentofNutrition,theFourthAffiliatedHospitalofZhejiangUniversityMedicalCollege，Yiwu322000,China)

ObjectiveTo examine the correlation of the serum bilirubin level of patients with type 2 diabetes mellitus to coronary heart disease (CHD) risk and carotid arteriosclerosis.MethodThe clinical data of 525 patients of type 2 diabetes mellitus were firstly subjected to retrospective analysis and then the 10-year CHD risk for each patient was assessed with UKPDS Risk Score. In accordance with the scores obtained, the patients were divided into two groups: mild-moderate CHD risk group (0% to 20%) and high CHD risk group (≥20%). In accordance with the results by ultrasonic test, the patients were also divided into two groups, one with the presence of carotid atherosclerosis and the other without. The serum bilirubin level of the male patients and that of the female patients was then compared. The correlation of the level of total serum bilirubin to the UKPDS CHD risk scores and carotid arteriosclerosis were then analyzed.Findings(1) The levels of total bilirubin of high risk group in male were significantly lower than those of mild-to-moderate risk group(t=4.35，P<0.001). (2) The levels of total bilirubin of carotid arteriosclerosis group were significantly lower than those of non- carotid atherosclerosis group (t=4.36，P<0.001). (3) The total bilirubin was negatively correlated with age (R= -0.153,P<0.001), duration of diabetes (R= -0.221,P<0.001), systolic blood pressure (R= -0.078,P=0.001). (4) After adjusting for the relevant parameters, the level of bilirubin in patients with type 2 diabetes was negatively correlated with 10-year cardiovascular disease risk (β= -0.036,P≤ 0.001) and carotid atherosclerosis (OR= 0.683, 95%CI: 49.2 to 94.9,P= 0.023).ConclusionIn patients with type 2 diabetes the level of bilirubin is negatively correlated with 10-year cardiovascular disease risk and carotid arteriosclerosis. The level of serum bilirubin can be considered a factor indicating cardiovascular disease risk in T2DM patients.

diabetes mellitus; cardiovascular disease risk; carotid atherosclerosis; serum bilirubin

10.3969/j.issn.1674-6449.2017.06.002

2016-08-11

浙江省醫藥衛生科研基金(2017ky561)

吳妍(1982 - )，女，浙江景寧人，碩士，主治醫師。

R587.1

A

1674-6449(2017)06-0604-04