5th—1例哌拉西林他唑巴坦致藥物熱的病例分析

摘要：藥物熱是指因藥物使用后直接或間接引起的患者發熱，是藥物不良反應癥狀之一。發熱見于很多疾病，感染性疾病是發熱的主要病因，而抗菌藥物是主要的治療藥物，尤其是β-內酰胺類抗生素在各個系統的感染中得到廣泛應用，由此產生的藥物不良反應也比較常見。藥物熱在當前臨床發熱癥中已占到2.5%～10%，因此應當引起高度重視。筆者對1例抗感染治療過程中應用哌拉西林他唑巴坦出現藥物熱的病例進行討論。

關鍵詞：哌拉西林他唑巴坦；藥物熱

1、病例介紹

患者，女，59歲，體重45kg。因反復咯血3年余，再發1天入院?；颊?年前確診為支氣管擴張，經治療后癥狀有所改善，1年余前患者癥狀反復發作，考慮合并真菌感染，規律服用伏立康唑抗真菌治療。9月余前復診，考慮結核可能性大，予利福噴汀、異煙肼、乙胺丁醇診斷性抗結核治療，后加用克拉霉素繼續治療。1天前患者出現咳嗽、咯血，鮮紅色，量少，自行服用腎上腺色腙后無咯血，予氨甲環酸、頭孢地嗪治療后癥狀較前好轉，為進一步治療收治入院。體格檢查示呼吸、脈搏、心率、血壓均正常。皮膚黏膜無損傷、無異常。發育正常，營養良好。肺部未聞及干濕性啰音。入院診斷：1.支氣管擴張伴咯血 2.繼發型肺結核 3.非結核分枝桿菌感染未排 4.乙型肝炎病毒攜帶者 5.慢性淺表性胃炎 6.右耳前瘺術后 7.脊髓灰質炎后遺癥。

2、治療方法

入院后完善相關檢查，血常規、肝腎功能、生化、出凝血常規均無異常。給予哌拉西林他唑巴坦4.5g q6h ivdrip抗感染治療，繼續給予異煙肼0.3 qd、乙胺丁醇0.75 qd、克拉霉素0.25 bid抗結核治療。同時予腎上腺色腙止血，埃索美拉唑護胃，多烯磷脂酰膽堿護肝治療?；颊哽o滴哌拉西林他唑巴坦后出現全身皮疹、眼瞼水腫、伴有瘙癢，予非那根處理后皮疹消退，但顏面部仍有水腫，同時伴有發熱，體溫39.8℃。血常規示：WBC3.06×109/L，N%56.1%，Hb135g/L，PLT173x109/L，肝功：ALT 20U/L，AST28 U/L，出凝血常規、D二聚體正常。停用哌拉西林他唑巴坦，同時予地塞米松3mg qd抗過敏治療，患者體溫逐步恢復正常。復查血常規示：WBC3.52×10^9/L，N%44.5%。出院診斷：1.支氣管擴張伴咯血 2.繼發型肺結核 3.非結核分枝桿菌感染未排 4.乙型肝炎病毒攜帶者 5.慢性淺表性胃炎 6.右耳前瘺術后 7.脊髓灰質炎后遺癥。

3、討論與分析

3.1不良反應因果關系分析

藥物熱的藥物熱的發生機制可能與以下因素有關 ：1）變態反應：藥物作為全抗原或半抗原進入體內與體內的蛋白結合后均能產生抗體，抗原-抗體復合物被吞噬細胞吞噬后即釋放內源性致熱源；2）特異性體質患者應用某些藥物時引起溶血性貧血或惡性高熱導致藥物熱； 3）藥物中混有致熱原；4）病原體被藥物大量殺死后釋放出異性蛋白或毒素；5）藥物毒性反應：藥物通過直接刺激體溫調節中樞，或增加機體代謝致周圍血管收縮，減少出汗所致。

哌拉西林他唑巴坦（特治星）由哌拉西林與β-內酰胺酶抑制劑他唑巴坦按8：1比例組成的復合制劑，不僅對嗜血桿菌屬、克雷伯菌屬、變形桿菌屬、沙門菌屬、志賀菌屬和假單胞菌屬、不動桿菌屬等革蘭陰性菌有良好的抗菌作用，對部分革蘭陽性菌如葡萄球菌、溶血性鏈球菌等也有較強的抗菌活性。適用于敏感細菌所致的呼吸系統感染、泌尿系統感染、敗血癥、膽道感染、腹腔感染及婦科感染、皮膚及軟組織感染、心內膜炎等。常見的不良反應為惡心、嘔吐、腹瀉、皮疹，也有報道哌拉西林他唑巴坦致藥物熱、血液系統損害、過敏性休克、骨骼肌肉系統損害、神經系統及心血管等系統的損害。該患者既往無相關藥物過敏史，在使用哌拉西林他唑巴坦后便出現出現全身皮疹、眼瞼水腫、伴有瘙癢，同時伴有發熱，體溫39.8℃。臨床藥師查閱相關文獻發現，相關研究中指出β-內酰胺類抗生素中哌拉西林致藥物熱最多，約占1/3。患者既往長期服用抗結核藥物，通過相關文獻的調查，袁慧等在抗結核藥物引起副作用的604例臨床分析中提示藥物熱在所有抗結核藥物副作用中發生的比例為2.8%，范琳等總結得出肺結核化療過程出現發熱的原因中抗結核藥物引起的藥物熱占14.8%（18/122）。但抗結核藥物所致的藥物熱一般出現在初次用藥的1-2個月，因此可以排除抗結核藥物所引起的藥物熱反應。

3.2哌拉西林他唑巴坦致藥物熱發生的機制

哌拉西林他唑巴坦最易引起藥物熱的原因可能與其分子量較小，屬于半抗原，易與蛋白結合而引起藥物熱。哌拉西林他唑巴坦引起的藥物熱可能為變態反應性藥物熱，其半抗原與大分子蛋白質結合后具有抗原性，通過刺激機體產生抗體?？贵w抗原形成免疫復合物，直接或在補體作用下刺激吞噬細胞釋放內源性致熱物質。其降解產物青霉素烯酸與蛋白質的氨基相結合形成的青霉素噻唑蛋白即可引起藥物熱。同時，抗原可致敏T淋巴細胞釋放激素類物質。刺激單核細胞和其他吞噬細胞釋放內源性致熱物質而引起發熱。同時還可能與藥物制劑生產廠家、生產工藝和批號的不同有關，藥物在生產過程中也有混入致熱源的可能，同樣是引起藥物熱的原因之一。

3.3哌拉西林他唑巴坦致藥物熱的發生率

劉茂柏等[9]對361例抗菌藥物所致藥物熱文獻分析中進行統計，青霉素類所致的藥物熱占48.48%，陳灝等β- 內酰胺類抗生素致藥物熱的臨床特征中進行統計，哌拉西林他唑巴坦致藥物熱為20%。

4、總結

臨床藥師通過參與設計臨床藥物治療方案，與臨床相結合，針對患者進行合理藥學監護，有助于患者的治療和疾病的控制，降低不良反應。臨床藥師參與臨床用藥的實踐可以使臨床用藥更加規范、合理，更好的體現個體化用藥及監護

參考文獻：

[1]王君鈺，譚詩云，錢翠娟.藥物熱的臨床分析[J].醫藥導報，2007，26（2）：201.

[2]趙國興.實用藥源性疾病診斷治療學.北京：中國醫藥科技出版社，1994：16-19.

[3]雒志明，暢怡，聶秀紅.國產哌拉西林/舒巴坦與進口哌拉西林/他唑巴坦治療下呼吸道感染的成本-效果分析[J].中國新藥雜志，2008.17（8）：693.

[4]邵利江.哌拉西林他唑巴坦致藥物熱的臨床特征[J].中國藥物濫用防止雜志，2012，18（3）：153-154.