關(guān)于金屬鉑配合物的抗癌作用的研究

【摘要】：鉑類(lèi)抗癌藥物是目前臨床治療惡性腫瘤最有效的藥物之一，近十幾年來(lái)其應(yīng)用和研究得到了迅速發(fā)展。本文對(duì)經(jīng)典和非經(jīng)典鉑類(lèi)抗癌物的性質(zhì)結(jié)構(gòu)和抗癌機(jī)理進(jìn)行了簡(jiǎn)單的綜述，介紹了它們的抗癌效果和毒副作用，并展望了金屬抗癌配合物的研究前景。

【關(guān)鍵詞】：鉑類(lèi)配合物；抗癌；機(jī)理

鉑類(lèi)抗癌藥物作為一類(lèi)重要金屬化療藥物，應(yīng)用在一半以上的化學(xué)療法中。雖然各國(guó)研究人員已經(jīng)研究了數(shù)千種鉑類(lèi)配合物的抗癌活性，但迄今為止只有六個(gè)鉑類(lèi)配合物成功上市，分別是順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、奈達(dá)鉑、樂(lè)鉑和庚鉑 [1]。

1.經(jīng)典鉑類(lèi)配合物

1.1第一代鉑類(lèi)抗癌物

順鉑在體內(nèi)能與DNA結(jié)合，形成交叉鍵，使癌細(xì)胞DNA復(fù)制發(fā)生障礙而抑制癌細(xì)胞的分裂，為細(xì)胞周期非特異性藥物，抗瘤廣譜。抗癌作用強(qiáng)，抗癌活性高。毒副作用主要是腎毒性和惡心、嘔吐，毒性譜與其他抗癌藥物相比有不同之處，因此易與其他抗癌藥物配伍，與其他抗癌藥物缺乏交叉耐藥性。抗癌機(jī)理[2]如下。

跨膜運(yùn)轉(zhuǎn) 順鉑進(jìn)入體內(nèi)后，首先受到細(xì)胞膜的阻礙。由于順鉑含有脂溶性基團(tuán)氨，整個(gè)分子為電中性，有一定的脂溶性。同時(shí)分子體積小，所以容易跨過(guò)脂質(zhì)雙層結(jié)構(gòu)的細(xì)胞膜，進(jìn)入到細(xì)胞內(nèi)。

水合離解 由于細(xì)胞內(nèi)的氯離子濃度低，順鉑進(jìn)入細(xì)胞后，它很快就發(fā)生水合解離，生成帶正電荷的水合離子[Pt（NH3）2（H2O）2]2+。

靶向遷移 DNA是細(xì)胞遺傳物質(zhì)，帶有負(fù)電荷。當(dāng)順鉑水合離解形成[Pt（NH3）2（H2O）2]2+，受到DNA靜電吸引力，定向快速往細(xì)胞核遷移，到達(dá)靶目標(biāo)。

與DNA加和 順鉑化學(xué)性質(zhì)活潑，到達(dá)DNA時(shí)，DNA的堿基嘌呤（N7）取代配位水，形成cis-[Pt（NH3）2]/DNA加合物，阻止DNA正常復(fù)制，抑制癌細(xì)胞分裂。

1.2第二代鉑類(lèi)抗癌物

為克服順鉑在臨床上的不足，人們研究了鉑化合物的抗癌活性構(gòu)效關(guān)系，研制合成第二代鉑抗癌藥物。卡鉑Pt（NH3）2CBDCA，溶水性比順鉑高16倍（16 mg/mL），對(duì)光敏感，易分解。作用和機(jī)制與順鉑相同，主要特點(diǎn)是化學(xué)穩(wěn)定性好，抗腫瘤活性高于順鉑，除造血系統(tǒng)外，其他毒副作用低于順鉑。

奈達(dá)鉑用于治療頭頸部腫瘤、食道癌、膀胱癌等。其毒性譜與順鉑不同，劑量限制性毒性為骨髓抑制所致的血小板減少，骨髓抑制的發(fā)生率為80%，血液學(xué)毒性較順鉑高，腎毒性和胃腸道副反應(yīng)有所降低[3]。

1.3第三代鉑類(lèi)抗癌物

奧沙利鉑，化學(xué)性質(zhì)十分穩(wěn)定，介于順鉑和卡鉑之間。它不僅改善了順鉑及卡鉑的毒副作用，而且擴(kuò)大了它們的活性譜，對(duì)許多耐順鉑或卡鉑的細(xì)胞株或瘤株具有活性。其主要靶分子亦為DNA，也是與DNA形成加合物。與順鉑相似，奧沙利鉑與DNA的加合物也主要是Pt-GG和Pt-AG鏈內(nèi)交聯(lián)體，且較順鉑有更強(qiáng)的DNA合成抑制作用[4]。

樂(lè)鉑的抗腫瘤效果與順鉑和卡鉑相當(dāng)，腎毒性、神經(jīng)系統(tǒng)毒性和胃腸道反應(yīng)較輕，對(duì)部分卡鉑和順鉑耐藥的腫瘤有效[5]。

庚鉑毒副作用小、抗腫瘤譜廣、抗腫瘤作用強(qiáng)、水溶性好、不易產(chǎn)生耐受性。

2.非經(jīng)典鉑類(lèi)配合物

2.1反式鉑類(lèi)抗癌物

將反鉑的氫取代為具空間位阻的配體，鉑類(lèi)配合物的細(xì)胞毒性將有很大提高。反式鉑類(lèi)配合物抗癌機(jī)理不同于順鉑，對(duì)順鉑耐藥的細(xì)胞具有抗癌活性。反鉑配合物包括平面配位體反式鉑（II）配合物、亞胺基醚配位體反式鉑（II）配合物、混胺配位體反式鉑配合物。

2.2多核鉑類(lèi)抗癌物

多核鉑類(lèi)配合物指通過(guò)配體相連的多個(gè)金屬中心的鉑類(lèi)配合物。其橋連基團(tuán)包括烷基胺以及其衍生物、含氮雜環(huán)、羧酸根、鹵素離子或含硫配體等。多核鉑類(lèi)配合物可與細(xì)胞內(nèi)的作用靶點(diǎn)DNA發(fā)生多位點(diǎn)相互作用，DNA結(jié)構(gòu)變化更大，有更好的抗癌活性。

2.3單功能鉑類(lèi)抗癌物

單功能配合物僅有一個(gè)離去基團(tuán)，結(jié)構(gòu)通常為[Pt（Am）2（Am’）L]+，Am和Am’為含有N配體，L為離去基團(tuán)。常見(jiàn)單功能配合物[Pt（NH3）3Cl]+和[Pt（dien）Cl]Cl等并不具有抗癌活性，但人們發(fā)現(xiàn)當(dāng)Am’為平面雜環(huán)配體時(shí)，其具有抗癌活性，如phenanthriplatin，其細(xì)胞毒性可以比順鉑高10倍左右[6]。

2.4鉑（IV）類(lèi)抗癌物

鉑（IV）類(lèi)配合物的氧化還原電位、疏水性、細(xì)胞內(nèi)代謝過(guò)程都與Pt（II）類(lèi)配合物不同，抗癌機(jī)理和順鉑有所不同，同時(shí)具有六配位結(jié)構(gòu)，可以比順鉑多兩個(gè)配體。這兩個(gè)配體可以連接其他基團(tuán)，如靶向配體、其他藥物等，提高藥物效果，降低毒副作用。鉑（IV）類(lèi)配合物被細(xì)胞內(nèi)的抗壞血酸，谷胱甘肽等還原性分子還原為鉑（II）類(lèi)配合物，從而發(fā)揮抗癌作用[7]。

3.前景展望

目前鉑類(lèi)抗癌藥物雖多，但抗癌活性高、毒性低且沒(méi)有耐藥性的廣譜抗癌藥物還十分有限，因此人們正致力于開(kāi)辟抗癌藥物研究的新領(lǐng)域：

（1）以金屬鉑為中心離子，通過(guò)采用不同性質(zhì)的載鉑配體，研制出親脂性、具有口服活性、多核以及具有空間位阻的鉑類(lèi)抗癌配合物。

（2）嘗試著改變金屬類(lèi)型，使抗癌藥物的研究向更寬廣的領(lǐng)域發(fā)展。

（3）探索致癌和抗癌機(jī)理，設(shè)計(jì)合成出新型結(jié)構(gòu)的高效、廣譜、低毒、持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)的金屬抗癌化合物。

隨著對(duì)金屬配合物的抗癌機(jī)理及其構(gòu)效的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)，人們必將合成出更多高效低毒的金屬配合物，不再談癌色變。

參考文獻(xiàn)：

[1] Wheatc N.J.， Walker S.， Craig G.E. The status of platinum anticancer drugs in the clinic and in clinical trials.Dalton Transactions， 2010，39（35）.

[2] 韋捷敏，田華，王麟生，抗癌金屬配合物的研究新進(jìn)展[J].化學(xué)世界，2003（11）：602-604.

[3] 趙承強(qiáng)，金屬抗癌配合物研究現(xiàn)狀及展望[J]. 化工與材料，2009（6）：17-18.

[4] Golomb G， Fishbein I， Banai S， et al. A therosclerossis[J]，1996，125（2）： 171-182.

[5]劉偉平等，鉑類(lèi)抗癌藥物展望[J].貴金屬，2005，26（1）：47-52.

[6]Park G.Y.； Wilson J.J.； Song Y.， 2012， Phenanthriplatin， a monofunctional DNA-binding platinum anticancer drug candidate with unusual potency and cellular activity profile. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 109（30），11987-11992.

[7] Jeney V.； Itoh S.； Wendt M.； Gradek Q.， Role of antioxidant-1 in extracellular superoxide dismutase function and expression. Circulation Research， 2005， 96（7）：723-729.