柳氮磺胺吡啶治療兒童線狀IgA大皰性皮病四例

徐哲 徐子剛

100045北京，國家兒童醫學中心 首都醫科大學附屬北京兒童醫院皮膚科

·臨床經驗·

柳氮磺胺吡啶治療兒童線狀IgA大皰性皮病四例

徐哲 徐子剛

100045北京，國家兒童醫學中心 首都醫科大學附屬北京兒童醫院皮膚科

線狀IgA大皰性皮病（linear IgA bullous dermatosis，LABD）是一種罕見的累及皮膚黏膜的獲得性表皮下水皰病，以學齡前兒童為多。本病病因不清，可能的誘因包括藥物反應（如萬古霉素）、感染和免疫性疾病等。目前國內外沒有大樣本的治療經驗，治療缺乏統一標準，一般使用氨苯砜、糖皮質激素和磺胺類藥物治療。我科于2015—2016年收治4例，嘗試口服柳氮磺胺吡啶治療，取得很好的療效，報道如下。

一、病例資料

4例患兒來自首都醫科大學附屬北京兒童醫院皮膚科門診，男3例，女1例，年齡2～7歲，病程2～7周（表1）。皮損累及頭面部、軀干和四肢。例1和例2有口腔黏膜受累。例1起病前有淋巴結炎，例3有上呼吸道感染，均口服1周左右頭孢類抗生素，服藥期間未見皮疹。4例患兒皮疹均表現為直徑2～5 cm圓形對稱分布的張力性水皰，尼氏征陰性，皰液清亮，周邊呈臘腸樣。數個皰可融合成片，破潰后形成糜爛面（圖1～3）。就診前，例2曾在當地醫院口服潑尼松20 mg/d（1.0 mg·kg?1·d?1）連續治療10 d，皮疹未見消退，漸增多。另3例患兒就診前未口服糖皮質激素治療。

表1 4例線狀IgA大皰性皮病患兒診治情況

圖1 例1背部紅色基底上的圓形或環形張力性厚壁水皰，皰液清亮，部分水皰融合成片，中央破潰糜爛，上覆血痂 1A：就診時；1B：經柳氮磺胺吡啶治療11 d皮疹基本消退；1A、1B左下圖顯示患兒右額處皮疹及消退后情況

圖2 例2雙下肢對稱分布張力性水皰，中央破潰，上覆血痂、糜爛 2A：治療前；2B：柳氮磺胺吡啶治療14 d后留暗紅色斑片

4例患兒就診后均取水皰行組織病理和免疫熒光染色檢查，直接免疫熒光（DIF）檢查針對IgA、IgM、IgG和C3。組織病理檢查均顯示表皮下水皰形成，皰液中以中性粒細胞為主的細胞浸潤，偶見嗜酸性粒細胞及淋巴細胞，真皮淺層少量淋巴細胞浸潤（圖4A）。皮膚直接免疫熒光（DIF）檢查顯示，4例基底膜帶（BMZ）處均有連續性線狀IgA熒光抗體沉積（圖4B）。根據臨床表現、組織病理檢查及DIF檢查結果，4例均診斷為LABD。患兒入院后各系統檢查均未見明顯異常，且均已除外血液系統疾病、類風濕和系統性紅斑狼瘡等疾病的可能。

圖3 例3出疹后7周皮損表現 3A：額頭及口周皮疹；3B：軀干部張力性水皰，部分皮疹消退后留有淡紅斑片，周邊有新發水皰，胸部見臘腸樣水皰（紅圈內）

圖4 例1皮損組織病理檢查 4A：表皮下水皰形成，皰液內含大量中性粒細胞、少量淋巴細胞，真皮淺層少量淋巴細胞浸潤（HE×100）；4B：直接免疫熒光：表皮真皮交界基底膜帶處連續性線狀IgA沉積

二、治療

4例患兒均用柳氮磺胺吡啶片40 ～ 60 mg·kg?1·d?1分3次口服，并囑多飲水，口服碳酸氫鈉片0.25～0.5 g/d堿化尿液。局部皮疹必要時外涂莫匹羅星軟膏預防繼發感染。例2入院前已開始口服潑尼松，入院后繼續口服20 mg/d，4周后逐漸減停。4例患兒治療1～2周皮損均有明顯好轉，例3治療6 d水皰即消退50%左右；11～20 d后，各患兒皮疹消退80%左右（表1）。

三、不良反應

在住院治療過程中，例3天冬氨酸轉氨酶升至69 U/L（參考值13～35 U/L），予以保肝藥對癥治療約2周后恢復正常，柳氮磺胺吡啶片劑量不變。4例患兒未見少尿、胃腸道反應及血液等系統異常。

四、隨訪

出院后2個月內每2周復診1次，3～6個月時每月復診1次，6個月后每3個月復診1次，計劃療程1年。治療3個月時柳氮磺胺吡啶片減量1/3。4例患兒均在治療2個月內皮疹完全消退，例1和例3在此期間出現數個清亮厚壁水皰，加用糠酸莫米松乳膏治療，柳氮磺胺吡啶片劑量不變。隨訪期間按計劃復查血尿常規、肝腎功能等，均未見異常，并根據患兒體重調整口服藥劑量。例2口服潑尼松減停過程中未見皮疹反復。例4家長未遵醫囑，在治療3個月后柳氮磺胺吡啶減量1次，出院半年后自行停藥，停藥1個月后復發，皮疹嚴重程度類似起病時，導致重新開始治療。現4例患兒均隨訪半年以上，最長者已隨訪1年，維持量（10 mg·kg?1·d?1）治療，未見皮疹反復。

五、討論

LABD臨床表現為水皰、糜爛等多形性皮損，皮疹分布廣泛，多見環形或半環形排列的緊張性水皰，分布于腔口周圍，黏膜可以受累。DIF發現IgA線狀沉積于BMZ最具診斷價值，部分患者血中可查見IgA循環抗BMZ抗體。研究認為，機體可以產生針對BMZ位置相對分子質量為97 000、120 000、180 000的蛋白或Ⅶ型膠原等抗原的抗體，從而導致皮膚免疫損害［1］。

在能夠找到病因的LABD患者中，藥物誘發者占40%～50%，萬古霉素是重要的誘因之一，其次是青霉素類抗生素［2?3］。本文2例患兒（例1、例3）有出疹前使用頭孢類抗生素病史，但無法確認藥物與發病的相關性。

在治療LABD的藥物選擇上，應用中小劑量糖皮質激素對部分病例有效，但需長期服藥，因其可引發皮質醇增多癥、骨質疏松及高血壓等不良反應，對患兒影響很大［4］，目前多用在應用氨苯砜或其他藥物療效不佳的少數患者，采取小劑量糖皮質激素與主要藥物同時服用。與糖皮質激素相比，氨苯砜相對安全性好，起效快，被認為是治療LABD的首選藥物［5］，國內也有應用氨苯砜治療兒童LABD的個案報道［6］。但氨苯砜有可能引起高鐵血紅蛋白血癥或氨苯砜綜合征，后者表現為溶血性貧血和藥物性肝炎，嚴重時可危及生命，應用時要定期檢查血常規和肝功能，如血液葡萄糖-6-磷酸脫氫酶［6］。四環素、紅霉素、環磷酰胺和硫唑嘌呤等治療LABD的療效不確切，偶用于其他藥物療效不佳的病例［7］。

本文患兒發病年齡較小，為避免使用糖皮質激素引發的不良反應，選用柳氮磺胺吡啶治療。柳氮磺胺吡啶既往主要用于治療潰瘍性結腸炎或類風濕性關節炎等疾病［8］，具體藥理作用不清。柳氮磺胺吡啶治療LABD既往有限的文獻報道［9?10］沒有給出確切的用藥療程方案。我們綜合文獻及實踐經驗，在收治的LABD患兒中采用以下治療方案：柳氮磺胺吡啶40 ～ 60 mg·kg?1·d?1分3次口服，服藥3個月若無皮疹反復則開始減量，首次減量約1/3，1年后減至維持量（10 mg·kg?1·d?1），計劃療程1年6個月。本文例4服藥療程過短，治療半年后自行停藥，導致皮疹復發而重新開始治療。服用柳氮磺胺吡啶期間應多飲水，以增加排尿量，防止結晶尿的發生，必要時服碳酸氫鈉片堿化尿液，同時注意監測腎功能。對于服藥后出現較嚴重胃腸道不適的患者，一方面強調飯后服藥，另一方面可以把總藥量分成多次口服，以減輕不適反應。由于磺胺藥可與膽紅素競爭血漿蛋白上的結合部位，新生兒及2歲以下小兒禁用。

本文4例患兒對柳氮磺胺吡啶治療的反應均較為敏感，平均2周全身水皰得到明顯控制，每周查尿常規未見明顯不良反應。通常住院治療2～5周，待周身皮疹消退80%以上即出院。有報道LABD患兒皮疹呈輕重波動的狀態，即使不治療，在發病2年左右可自愈。但對患兒而言，及時控制皮疹，對緩解其臨床癥狀，提高生活質量是非常重要的［11?13］。

綜上所述，我們認為，對于LABD患兒，可使用柳氮磺胺吡啶治療。對于局限性皮疹，或治療過程中新發的少量皮疹，局部外用糖皮質激素有助于縮短病程，緩解患兒癥狀。

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徐子剛，Email:zigangxu@yahoo.com

國家自然科學基金（81641118）；北京市醫院管理局臨床醫學發展專項（ZYLX201601）；首都醫科大學基礎臨床合作研究基金（16JL22）；北京兒童醫院順義婦兒醫院婦幼健康基金（FYJK201601）

10.3760/cma.j.issn.0412?4030.2017.11.018

2017?05?03）

顏艷）