兒童藥物超敏反應(yīng)綜合征一例

羅鴦鴦 唐金玲 孫磊 韋祝 曾迎紅 湯建萍

410007長沙，湖南省兒童醫(yī)院皮膚科

兒童藥物超敏反應(yīng)綜合征一例

羅鴦鴦 唐金玲 孫磊 韋祝 曾迎紅 湯建萍

410007長沙，湖南省兒童醫(yī)院皮膚科

患兒女，10歲9個(gè)月，靜脈滴注磷霉素后出現(xiàn)全身皮疹，伴發(fā)熱、淺表淋巴結(jié)腫大18 d。皮膚科檢查：全身皮膚彌漫腫脹性潮紅斑，表面覆蓋較多灰白色糠皮狀黏著性鱗屑。實(shí)驗(yàn)室檢查：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶及嗜酸性粒細(xì)胞顯著升高。皮損組織病理：真皮淺層及皮膚附屬器周圍散在淋巴細(xì)胞浸潤。免疫組化：浸潤的淋巴細(xì)胞以T淋巴細(xì)胞為主，未見異形細(xì)胞。診斷：藥物超敏反應(yīng)綜合征。治療：予糖皮質(zhì)激素聯(lián)合人免疫球蛋白靜脈注射及口服環(huán)孢素后獲得良好療效。

藥物過敏；藥疹；磷霉素；皮膚表現(xiàn)；治療結(jié)果

藥物超敏反應(yīng)綜合征（drug?induced hypersensitivity syndrome，DIHS）是一種以廣泛皮疹伴發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大、血液異常（嗜酸性或非典型淋巴細(xì)胞升高）以及內(nèi)臟損害為特征的嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)，亦被稱為伴嗜酸性粒細(xì)胞增多和系統(tǒng)癥狀的藥疹（DRESS）。一般用藥后2～6周內(nèi)發(fā)病，延遲性發(fā)疹和臨床癥狀雙峰現(xiàn)象是本病兩大臨床特征。文獻(xiàn)報(bào)道其發(fā)生率約為藥物使用者的1/10 000～1/1 000，成人比兒童更常見，如出現(xiàn)臟器損害，死亡率高達(dá)10%［1?2］。磷霉素為獨(dú)立類別的廣譜抗生素，因無需皮試，目前在診所及鄉(xiāng)鎮(zhèn)醫(yī)院仍有廣泛應(yīng)用，本文報(bào)告1例疑似磷霉素致兒童DIHS。

一、病歷資料

患兒女，10歲9個(gè)月，因全身紅斑、脫屑伴反復(fù)發(fā)熱18 d于2014年8月14日至我科就診。患兒于2014年7月27日因上呼吸道感染在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院給予靜脈滴注磷霉素、維生素C治療，輸液第2天出現(xiàn)全身密集針尖至米粒大小紅色斑疹、斑丘疹，后迅速聚集成片，出現(xiàn)脫屑，伴發(fā)熱，最高體溫39℃，無畏寒、寒戰(zhàn)、咳嗽、關(guān)節(jié)痛不適。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查血常規(guī)示白細(xì)胞21.17×109/L，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）1 136 IU/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）303 IU/L。給予糖皮質(zhì)激素、護(hù)肝治療后皮疹顏色稍有變暗，但仍間斷發(fā)熱。患兒2個(gè)月前同樣因上呼吸道感染有輸液史，但具體藥物不詳。否認(rèn)藥物、食物過敏史，既往無銀屑病等其他慢性皮膚病病史。

體檢：急性病容，雙側(cè)頸部及腹股溝可觸及黃豆至花生大小淺表淋巴結(jié)，可移動。咽部黏膜充血，扁桃體Ⅰ度腫大，未見楊梅舌。心肺腹無異常。顏面部腫脹，口唇皸裂，全身皮膚彌漫性潮紅斑，其上散在分布紅色斑丘疹，表面覆蓋較多灰白色片狀、糠皮狀黏著性鱗屑（圖1A）。實(shí)驗(yàn)室檢查：血白細(xì)胞19.28×109/L，嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)7.36×109/L，嗜酸性粒細(xì)胞比例 0.382（0.005 ～ 0.050）。ALT 99.00 IU/L，AST 173.00 U/L，白蛋白34.20 g/L（參考值35～ 55 g/L），血清鈣1.87 mmol/L（2.10～ 2.70 mmol/L），肌酸激酶同工酶35.00 IU/L（0～24 IU/L），乳酸脫氫酶787.00 IU/L（0～450 IU/L）。血IgA、IgG、IgM、IgE無異常；補(bǔ)體C3 619 mg/L（790～ 1 520 mg/L），補(bǔ)體C470mg/L（160～380mg/L）。熒光定量檢測示血EBV?DNA 4.38×103拷貝/ml。尿糞常規(guī)、咽拭子培養(yǎng)、血培養(yǎng)、腹部彩超未見異常。

診斷：DIHS，EB病毒感染。

治療：靜脈滴注夫西地酸（20 mg·kg?1·d?1，分3次）、甲潑尼龍（40 mg/12 h）、復(fù)方甘草酸苷（40 mg/d）、10%葡萄糖酸鈣（1 g/d）、西咪替丁（200 mg/d），并口服氯雷他定、苯海拉明，肌內(nèi)注射干擾素及外用藥物等，治療后患兒體溫恢復(fù)正常。但因家中經(jīng)濟(jì)情況較差，在糖皮質(zhì)激素未減量情況下要求出院，囑回當(dāng)?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)治療。8月26日出院時(shí)（自出現(xiàn)皮疹起第30天）復(fù)查血白細(xì)胞14.34×109/L，嗜酸性粒細(xì)胞0.32×109/L，較前明顯下降；血ALT 261.60 IU/L，AST 112.27 U/L；血清鈣2.15 mmol/L。回當(dāng)?shù)蒯t(yī)院住院繼續(xù)予以甲潑尼龍30 mg/12 h及復(fù)方甘草酸苷、鈣劑等治療1周后，全身皮疹逐漸加重，第38天（9月4日）再次入住我科病房，且當(dāng)晚再次出現(xiàn)高熱。

體檢（病程第38天）：慢性病容，雙側(cè)頸部可觸及黃豆大小腫大淋巴結(jié)，顏面部腫脹明顯，全身彌漫潮紅斑，疹間無正常皮膚，皮疹觸診浸潤感明顯，表面覆蓋大量黏著性細(xì)小糠狀鱗屑（圖1B）。實(shí)驗(yàn)室檢查：血白細(xì)胞17.33×109/L，嗜酸性粒細(xì)胞1.58× 109/L；血ALT 37.00 IU/L，AST 44.00 IU/L，白蛋白37.40 g/L，肌酸激酶同工酶80.00 IU/L，乳酸脫氫酶21.0 IU/L；紅細(xì)胞沉降率、凝血全套、C反應(yīng)蛋白、電解質(zhì)、腹部彩超無異常。X線攝片示肺間質(zhì)改變，雙肺少許胸膜積液。背部皮損組織病理（圖2）：表皮角化過度及角化不全，小灶區(qū)域可見角栓形成，真皮乳頭、真皮淺層及皮膚附屬器周圍少量淋巴細(xì)胞浸潤，未見嗜酸性粒細(xì)胞。免疫組化：浸潤淋巴細(xì)胞以T淋巴細(xì)胞為主，細(xì)胞分化成熟，未見異形細(xì)胞，核增殖指數(shù)陽性，特異性激活蛋白、EB病毒編碼小RNA、酸性鈣結(jié)合蛋白均陰性，CD3、CD43、CD68陽性，CD1a、CD56陰性。

繼續(xù)予以夫西地酸抗感染，先后予以甲潑尼龍（40 mg/12 h）、丙種球蛋白（400 mg·kg?1·d?1連續(xù)5 d）后皮疹逐漸好轉(zhuǎn)，但效果緩慢。考慮患兒已連續(xù)系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素50 d，雖全身潮紅斑顏色稍有變暗，但顏面部腫脹及全身浸潤性皮疹無明顯好轉(zhuǎn)，9月16日加用環(huán)孢素75 mg/12 h口服，同時(shí)將糖皮質(zhì)激素逐漸減量，9月26日患兒全身皮疹顏色明顯變暗，顏面部腫脹減輕，脫屑明顯減少。9月30日出院時(shí)（病程第64天）改口服潑尼松15 mg/12 h，繼續(xù)服用環(huán)孢素75 mg/12 h。10月10日（病程第74天）我科門診復(fù)診，全身浸潤性皮疹明顯消退（圖1C），血白細(xì)胞10.33×109/L，嗜酸性粒細(xì)胞0.55×109/L，電解質(zhì)、肝功能、心肌酶無異常。X線胸片示雙側(cè)胸膜反應(yīng)。

二、討論

DIHS是一種具有特異征候的重癥藥疹，藥物是其發(fā)病的重要原因［3］。自1950年Chaiken等［4］首次描述苯妥英鈉誘發(fā)DIHS以來，相繼有50余種藥物［5?8］被報(bào)道可誘發(fā)本病。兒童常見致敏藥物為抗驚厥類和磺胺類藥物。

本例患兒靜脈滴注磷霉素后出現(xiàn)皮疹，反復(fù)發(fā)熱，頸部及腹股溝淋巴結(jié)腫大，肝功能示ALT異常，血常規(guī)示白細(xì)胞異常和嗜酸性粒細(xì)胞升高，停用可疑藥物2周后皮疹仍未見好轉(zhuǎn)，且病情呈現(xiàn)2次高峰現(xiàn)象，診斷DIHS明確。本例患兒第2次就診時(shí)呈紅皮病樣皮疹，因存在EB病毒感染，應(yīng)警惕發(fā)展為皮膚T細(xì)胞淋巴瘤，故進(jìn)一步完善了皮損組織病理及免疫組化檢查，患兒既往無魚鱗病、濕疹、銀屑病、毛發(fā)紅糠疹等基礎(chǔ)疾病病史，皮膚組織病理未見異形細(xì)胞，可以排除T細(xì)胞淋巴瘤和其他原因引起的紅皮病可能。

圖1 患兒臨床表現(xiàn) 1A：病程第18天，顏面部腫脹，全身皮膚彌漫性潮紅斑，表面覆蓋較多灰白色片狀、糠皮狀黏著性鱗屑；1B：病程第38天，顏面部腫脹明顯，全身彌漫潮紅斑，疹間無正常皮膚島，表面覆蓋大量黏著性細(xì)小糠狀鱗屑；1C：治療后（病程第74天），全身彌漫潮紅斑較前明顯變暗，皮膚干燥，無明顯脫屑

圖2 患兒背部皮損組織病理2A：表皮角化過度及角化不全，棘細(xì)胞增生（HE×100）；2B：真皮乳頭及真皮淺層中等量淋巴細(xì)胞浸潤，未見異形細(xì)胞（HE×400）

DIHS通常在使用可疑藥物2～6周發(fā)病，停用后病情持續(xù)發(fā)展，病程長，典型DIHS臨床表現(xiàn)呈雙峰性［9］。但本例患兒在靜脈滴注磷霉素第2天即出現(xiàn)典型藥疹皮損，患兒2個(gè)月前因上呼吸道感染有輸液史，但具體用藥不詳，考慮患兒使用同樣藥物可能性大，因而再次接觸致敏藥物時(shí)迅速發(fā)病。患兒第2次住院病情比第1次明顯加重，ALT、嗜酸性粒細(xì)胞、肌酸激酶同工酶、皮疹嚴(yán)重程度均出現(xiàn)第2次高峰，且嗜酸性粒細(xì)胞、肌酸激酶同工酶與皮疹嚴(yán)重程度出現(xiàn)2次高峰時(shí)間吻合，ALT出現(xiàn)2次高峰的時(shí)間最早，提示其有可能是病情再次惡化的前兆，有待更多臨床數(shù)據(jù)證實(shí)。遺憾的是本例患兒未能行人皰疹病毒6檢測，不能證實(shí)患兒出現(xiàn)2次高峰的原因。

DIHS治療的關(guān)鍵是早診斷和及時(shí)停用致敏藥物，禁用與致敏藥物結(jié)構(gòu)相似的藥物，前期多飲水或輸液促進(jìn)致敏藥物排出，及時(shí)糾正水電解質(zhì)平衡及加強(qiáng)營養(yǎng)，同時(shí)進(jìn)行綜合治療［10］。一線治療藥物為系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素（疾病早期初始劑量為甲潑尼龍1.5 ～ 2 mg·kg?1·d?1，可逐漸增至 4 ～6 mg·kg?1·d?1，嚴(yán)重者可使用20 mg·kg?1·d?1沖擊治療3～5 d），但注意監(jiān)測其相關(guān)不良反應(yīng)［10?11］。本例患兒第1 次就診時(shí)全身皮膚呈紅皮病表現(xiàn)，處于第1次發(fā)病高峰期，采用甲潑尼龍 3 mg·kg?1·d?1治療后體溫迅速控制，全身皮疹顏色較前明顯變暗，但第2次就診時(shí)再次出現(xiàn)發(fā)熱且皮疹較第1次入院時(shí)嚴(yán)重，采用同劑量甲潑尼龍聯(lián)合丙種球蛋白治療后體溫迅速控制，但皮疹改善不明顯，加用環(huán)孢素10 d后皮疹明顯改善，治療1個(gè)月后皮疹基本消退。Zuliani等［12］報(bào)道1例DIHS合并急性腎炎、肝炎患者使用糖皮質(zhì)激素治療效果不佳，加用環(huán)孢素5 d后病情迅速得到控制。Kirchhof等［13］報(bào)道2例單純短期接受環(huán)孢素治療的DIHS患者分別在使用環(huán)孢素3、7 d后迅速控制病情。故對于單純使用糖皮質(zhì)激素或聯(lián)合靜脈注射人免疫球蛋白控制不佳者，可加用環(huán)孢素治療，可有效縮短糖皮質(zhì)激素使用時(shí)間。但對于是否可單用環(huán)孢素治療及其療程和不良反應(yīng)有待進(jìn)一步臨床試驗(yàn)。

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A case of pediatric drug?induced hypersensitivity syndrome

Luo Yangyang,Tang Jinling,Sun Lei,Wei Zhu,Zeng Yinghong,Tang Jianping
Department of Dermatology,Hunan Children′s Hospital,Changsha 410007,China

Tang Jianping,Email:jpingtang@126.com

A 10?year and 9?month?old female patient presented with skin rashes all over the body,fever and superficial lymphadenectasis for 18 days after an intravenous drip of fosfomycin.Skin examination showed generalized swollen erythema all over the body,whose surfaces were covered with a large number of sticky furfuraceous grey?white scales.Laboratory examination revealed markedly increased levels of alanine aminotransferase and aspartate aminotransferase,as well as an increased number of eosinophils.Histopatho?logical examination of skin lesions showed infiltration of scattered lymphocytes in the superficial dermis,as well as around skin appendages.Immunohistochemical study demonstrated that the infiltrating lymphocytes mainly included T lymphocytes,and no atypical cells were observed.The patient was diagnosed with drug?induced hypersensitivity syndrome.After the treatment with intravenous glucocorticoids,immunoglobulin and oral cyclosporine,favorable therapeutic effects were achieved.

Drug hypersensitivity;Drug eruptions;Fosfomycin;Skin manifestations;Treatment outcome

湯建萍，Email：jpingtang@126.com

10.3760/cma.j.issn.0412?4030.2017.11.015

2017?01?19）

朱思維 顏艷）