烏司他丁對(duì)老年腹腔鏡結(jié)直腸癌根治術(shù)患者術(shù)后應(yīng)激、炎癥反應(yīng)的調(diào)控作用及對(duì)認(rèn)知功能障礙的影響

張?jiān)擂r(nóng) 肖光文 張偉強(qiáng) 林偉雄 陳 枝 羅 榮

(梅州市人民醫(yī)院麻醉一科，廣東 梅州 514031)

烏司他丁對(duì)老年腹腔鏡結(jié)直腸癌根治術(shù)患者術(shù)后應(yīng)激、炎癥反應(yīng)的調(diào)控作用及對(duì)認(rèn)知功能障礙的影響

張?jiān)擂r(nóng) 肖光文1張偉強(qiáng) 林偉雄 陳 枝 羅 榮

(梅州市人民醫(yī)院麻醉一科，廣東 梅州 514031)

目的探討烏司他丁對(duì)老年腹腔鏡結(jié)直腸癌根治術(shù)患者術(shù)后應(yīng)激、炎癥反應(yīng)的調(diào)控作用及對(duì)認(rèn)知功能障礙(POCK)的影響。方法100例行老年腹腔鏡結(jié)直腸癌根治術(shù)患者，通過隨機(jī)數(shù)表法分為觀察組和對(duì)照組各50例。對(duì)照組采用常規(guī)治療，觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上使用烏司他丁滴注治療。比較兩組皮質(zhì)醇、C反應(yīng)蛋白(CRP)、白細(xì)胞介素(IL)-6、IL-8、腫瘤壞死因子(TNF)-α、簡(jiǎn)易健康狀況量表(MMSE)評(píng)分及術(shù)后認(rèn)知功能障礙(POCD)發(fā)生率。結(jié)果觀察組皮質(zhì)醇、CRP、IL-6、IL-8、TNF-α水平在術(shù)后1、3 d時(shí)均顯著低于對(duì)照組(P<0.05)；觀察組MESS評(píng)分在術(shù)后1、3 d顯著高于對(duì)照組，POCD發(fā)生率顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。結(jié)論烏司他丁可有效降低患者IL-6、IL-8、TNF-α水平，減輕炎癥反應(yīng)，降低POCD發(fā)生率，療效顯著。

烏司他丁；結(jié)直腸癌；炎癥反應(yīng)；認(rèn)知功能

結(jié)直腸癌的病因可能與結(jié)腸息肉惡變、慢性潰瘍性的結(jié)腸炎并發(fā)、飲食習(xí)慣及遺傳有關(guān)〔1〕，目前臨床上多采用腹腔鏡結(jié)直腸癌根治術(shù)〔2〕，但術(shù)后患者可發(fā)生炎癥反應(yīng)及應(yīng)激反應(yīng)，并使患者出現(xiàn)術(shù)后認(rèn)知功能障礙(POCD)〔3〕。研究表明，烏司他丁可有效降低腹腔鏡結(jié)直腸癌根治術(shù)后患者的炎癥及應(yīng)激反應(yīng)，并降低POCD的發(fā)生率〔4〕。本文旨在進(jìn)一步探討烏司他丁在老年腹腔鏡結(jié)直腸癌根治術(shù)后患者應(yīng)激、炎癥反應(yīng)及POCD中的應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1一般資料 2015年2月至2016年2月在梅州市人民醫(yī)院接診的100例行腹腔鏡結(jié)直腸癌根治術(shù)患者。納入標(biāo)準(zhǔn)〔5〕：①術(shù)前病理檢查及直腸鏡檢查為腺癌；②年齡65～85歲；③分期屬于Dukes C期前；④滿足行腹腔鏡結(jié)直腸癌根治術(shù)條件；⑤患者及家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)〔6〕：①存在腹部手術(shù)史；②存在氣腹禁忌證；③存在放、化療史。隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組各50例。觀察組男23例，女27例，年齡66～84〔平均(72.36±3.47)〕歲，其中美國(guó)麻醉師協(xié)會(huì)(ASA)Ⅰ級(jí)31例，Ⅱ級(jí)19例；對(duì)照組男28例，女22例，年齡67～83〔平均(71.95±3.81)〕歲，其中ASAⅠ級(jí)29例，Ⅱ級(jí)21例。兩組一般資料無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法 兩組術(shù)前均禁水、禁食，在全身麻醉的前提下進(jìn)行手術(shù)。手術(shù)過程中建立CO2人工氣腹，壓力保持1.60～1.86 kPa，4～5孔常規(guī)操作。開通患者靜脈通道，給予500 ml平衡液補(bǔ)充，再用0.05 mg/kg咪達(dá)唑侖注射液(江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H10980025)、1.5 mg/kg丙泊酚注射液(廣東嘉博制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20133360)、4 μg/kg枸櫞酸舒芬太尼注射液(宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20054172)、0.2 mg/kg順苯磺阿曲庫(kù)銨注射液(上藥東英江蘇藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20123332)實(shí)施麻醉誘導(dǎo)。術(shù)中對(duì)患者進(jìn)行七氟醚(上海恒瑞醫(yī)藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20070172)維持吸入，瑞芬太尼(宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030197)、右美托咪定(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20130093)持續(xù)微量泵不間斷注入，間斷追加舒芬太尼、順苯磺阿曲庫(kù)銨，維持麻醉深度在D2水平并穩(wěn)定血壓在基礎(chǔ)值20%以內(nèi)上下浮動(dòng)。術(shù)后用0.1 mg舒芬太尼和5 mg布托啡諾(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20020454)加生理鹽水至100 ml行患者自控靜脈鎮(zhèn)痛。觀察組在此基礎(chǔ)上，于麻醉誘導(dǎo)前0.5 h將10 000 U/kg烏司他丁(廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H19990134)溶入100 ml生理鹽水中靜脈滴注。

1.3觀察指標(biāo) ①兩組患者均在術(shù)前、術(shù)后1、3 d時(shí)取空腹靜脈血進(jìn)行離心，免疫比濁方法檢測(cè)血清C反應(yīng)蛋白(CRP)水平，雙抗體法放射免疫比濁法測(cè)定皮質(zhì)醇，試劑盒由上海艾睿生物科技有限公司提供；②使用同一批號(hào)試劑測(cè)定白細(xì)胞介素(IL)-6、IL-8、腫瘤壞死因子(TNF)-α水平，均采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫法(ELISA)檢測(cè)(試劑盒采用R&D，USA)；③對(duì)所有患者進(jìn)行簡(jiǎn)易健康狀況量表(MMSE)評(píng)分評(píng)定，評(píng)分越高，表明患者簡(jiǎn)易智力狀態(tài)越好；④觀察兩組MMSE評(píng)分，術(shù)后較術(shù)前降低超2分以上，則為出現(xiàn)POCD，分別統(tǒng)計(jì)兩組POCD發(fā)生率。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS18.0軟件行t、χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組皮質(zhì)醇、CRP水平比較 術(shù)前，兩組皮質(zhì)醇、CRP水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；術(shù)后1 d，兩組均顯著上升，但觀察組明顯低于對(duì)照組(P<0.05)；術(shù)后3 d兩組較1 d時(shí)顯著下降，且觀察組顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見表1。

2.2兩組IL-6、IL-8及TNF-α水平比較 術(shù)前，兩組IL-6、IL-8、TNF-α水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；術(shù)后1 d，兩組均顯著上升，且觀察組顯著低于對(duì)照組(P<0.05)；術(shù)后3 d兩組均較1 d時(shí)顯著下降，且觀察組顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

2.3兩組MMSE評(píng)分比較 術(shù)前，兩組MMSE評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔觀察組(26.41±3.09)分，對(duì)照組(26.49±2.7)分，t=0.137 6,P>0.05〕；術(shù)后1、3 d，兩組均顯著下降，但觀察組〔(25.11±2.09)分，(26.29±1.51)分〕顯著高于對(duì)照組〔(16.74±1.89)分，(12.03±1.57)分，t=21.003 6,39.797 6；均P<0.05〕。

2.4兩組POCD發(fā)生率比較 觀察組在術(shù)后1、3 d POCD發(fā)生率(6%、6%)明顯低于對(duì)照組(30%、20%；χ2=9.756 1,4.332 4;P=0.001 8,0.037 4)。

表1 兩組皮質(zhì)醇、CRP水平比較

與術(shù)前比較：1)P<0.05；與術(shù)后1 d比較：2)P<0.05；下表同

表2 兩組患者IL-6、IL-8及TNF-α水平比較

3 討 論

潰瘍型結(jié)腸直腸癌易引發(fā)腸壁穿孔、出血并累及鄰近組織和器官；狹窄型結(jié)腸直腸癌易引發(fā)腸梗阻；息肉樣型結(jié)腸直腸癌表面易出現(xiàn)出血、壞死及潰爛等〔7〕。目前臨床上多采用手術(shù)治療結(jié)腸直腸癌，而相比于傳統(tǒng)的開腹手術(shù)，腹腔鏡手術(shù)有更小的創(chuàng)傷、更低的疼痛感、更快恢復(fù)等特點(diǎn)。但腹腔鏡結(jié)直腸癌根治術(shù)雖能治療結(jié)直腸癌，但仍是有創(chuàng)手術(shù)，一定程度上會(huì)影響患者的機(jī)體功能，主要是大量產(chǎn)生炎性細(xì)胞及炎性細(xì)胞因子，進(jìn)而引發(fā)全身性炎癥反應(yīng)，甚至最終誘發(fā)多臟器功能衰竭或全身性的炎癥反應(yīng)綜合征。臨床經(jīng)驗(yàn)表明，烏司他丁能有效抑制患者機(jī)體的炎癥反應(yīng)〔8〕。

烏司他丁作為一種胰蛋白酶抑制劑，有兩個(gè)功能活動(dòng)區(qū)，可抑制胰蛋白酶、肌酸磷酸激酶及脂類和糖的水解酶等多種酶活性，還能抑制炎性介質(zhì)釋放，清除氧自由基，穩(wěn)定溶酶體膜，抑制心肌抑制因子合成，微循環(huán)得以改善，提高組織的灌注作用〔9〕。臨床上常被用于急性肺損傷、多臟器衰竭、急性胰腺炎及圍術(shù)期臟器功能的損傷減輕等。應(yīng)激反應(yīng)是患者對(duì)應(yīng)激原做出適應(yīng)性的綜合反應(yīng)，主要是下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸亢奮等一系列神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)，其目的是增強(qiáng)機(jī)體抵抗力，使機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)得以恢復(fù)和保持〔10〕。皮質(zhì)醇作為反映HPA軸變化的敏感指標(biāo)，可有效反映機(jī)體的應(yīng)激狀態(tài)〔11〕。血清CRP可清晰反映體內(nèi)炎癥的活動(dòng)程度〔12〕。本研究結(jié)果說明，烏司他丁治療老年腹腔鏡結(jié)直腸癌根治術(shù)患者可有效降低患者的應(yīng)激反應(yīng)，減少患者的血清CRP水平，進(jìn)而減輕進(jìn)使炎癥反應(yīng)。

炎癥反應(yīng)過程中，炎癥介質(zhì)起很大作用，IL-6、IL-8、TNF-α是機(jī)體的主要內(nèi)源性初級(jí)的促炎因子，對(duì)炎癥反應(yīng)有介導(dǎo)作用，還會(huì)引起組織器官的損傷，是3種最重要的炎癥介質(zhì)。研究表明，IL-6、IL-8、TNF-α和機(jī)體組織器官的損傷程度有極其密切的關(guān)系〔13〕。微血栓的形成及應(yīng)激反應(yīng)發(fā)生時(shí)組織器官損傷與機(jī)體釋放的TNF-α之間關(guān)系密切。IL-6作為急性期損傷早期的促炎因子，在術(shù)后其水平升高與手術(shù)的應(yīng)激時(shí)間、嚴(yán)重程度呈正比。IL-8可使巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等炎癥細(xì)胞聚集于局部創(chuàng)傷組織，使彈性蛋白酶得以釋放，內(nèi)皮細(xì)胞受到損傷，造成微循環(huán)障礙，最終造成器官功能損傷、組織壞死。IL-6、IL-8、TNF-α水平的增加會(huì)促使結(jié)直腸癌術(shù)后易產(chǎn)生麻痹性的腸梗阻〔14〕。因此，降低手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)所導(dǎo)致的IL-6、IL-8、TNF-α水平升高可促進(jìn)患者術(shù)后的恢復(fù)。本研究說明烏司他丁對(duì)老年腹腔鏡結(jié)直腸癌根治術(shù)患者術(shù)后的炎癥反應(yīng)和應(yīng)激反應(yīng)有顯著的改善作用。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)上手術(shù)麻醉易造成POCD，主要是由于全身麻醉藥具有腦毒性。臨床上常用的麻醉藥可造成腦細(xì)胞不同程度的壞死和凋亡，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)退行性病變，還能影響神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)，其通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中過量的三磷酸肌醇受體被激活，使鈣離子的釋放受到影響，最終造成神經(jīng)細(xì)胞的凋亡、壞死〔15〕。麻醉藥物還能影響使膽堿能受體活化，從而使不同神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞和釋放受到影響，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)功能的紊亂。有學(xué)者認(rèn)為，高炎癥反應(yīng)可損傷患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致POCD發(fā)生率上升〔16〕。本研究結(jié)果表明烏司他丁治療老年腹腔鏡結(jié)直腸癌根治術(shù)患者可明顯改善患者術(shù)后的認(rèn)知功能，降低POCD發(fā)生率。

1袁友紅，劉永峰，周翠云，等.不同劑量烏司他丁對(duì)腹腔鏡結(jié)直腸癌手術(shù)患者細(xì)胞免疫和肝腎功能的影響〔J〕.廣東醫(yī)學(xué)，2013；34(8)：1262-6.

2王 輝，韓 芳.烏司他丁對(duì)多發(fā)傷患者炎癥反應(yīng)的抑制作用〔J〕.中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2013；29(7)：498-500.

3Wang Y，Tao T，Dong Y，etal.Effect of ulinastatin on the expression and distribution of high mobility group box 1 in human colon carcinoma cells in vitro〔J〕.Mol Med Rep,2015；11(3)：2041-7.

4劉 哲，王彥霞，萬燕杰，等.烏司他丁對(duì)行腹部手術(shù)的老年患者炎性細(xì)胞因子和術(shù)后認(rèn)知功能障礙的影響〔J〕.上海醫(yī)學(xué)，2014；37(2)：121-4.

5張奕文，邢祖民，徐穎華，等.不同劑量右美托咪定對(duì)老年患者腹腔鏡下結(jié)直腸癌手術(shù)術(shù)后早期認(rèn)知功能障礙的影響〔J〕.南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2014；34(5)：743-6.

6Shen F，Cai WS，Li JL，etal.Synergism from the combination of ulinastatin and curcumin offers greater inhibition against colorectal cancer liver metastases via modulating matrix metalloproteinase-9 and E-cadherin expression〔J〕.Onco Targets Ther,2014；18(7)：305-14.

7王 芬，胡 臻，周英杰.不同麻醉鎮(zhèn)痛方式對(duì)腹腔鏡結(jié)直腸癌根治術(shù)患者術(shù)后轉(zhuǎn)歸的影響〔J〕.臨床麻醉學(xué)雜志，2016；32(1)：38-41.

8Zhou L，Lan H，Zhou Q，etal.Continuous infusion of high-dose ulinastatin during surgery does not improve early postoperative clinical outcomes in patients undergoing radical lung cancer surgery：a pilot study〔J〕.Thorac Cancer,2016；7(5)：581-7.

9田昭濤，馮慧遠(yuǎn)，李慧麗，等.烏司他丁對(duì)術(shù)后炎癥反應(yīng)和血液高凝狀態(tài)的影響機(jī)制研究〔J〕.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2014；24(4)：853-6.

10柏 平，陶國(guó)才，呂治全.不同劑量右美托咪定對(duì)老年腹腔鏡下結(jié)直腸癌術(shù)后認(rèn)知功能的影響〔J〕.中國(guó)老年學(xué)雜志，2015；35(3)：669-71.

11佟 凱.不同劑量右美托咪定對(duì)腹腔鏡下結(jié)直腸癌手術(shù)蘇醒期躁動(dòng)及早期認(rèn)知功能影響的研究〔J〕.中國(guó)內(nèi)鏡雜志，2015；21(4)：356-9.

12Qiu Y，Lin J，Yang Y，etal.Lack of efficacy of ulinastatin therapy during cardiopulmonary bypass surgery〔J〕.Chin Med J (Engl)，2015；128(23)：3138-42.

13徐信玉，王大廣，陳羽佳，等.烏司他丁對(duì)老年胃癌患者術(shù)后炎癥反應(yīng)的影響〔J〕.中國(guó)老年學(xué)雜志，2015；35(12)：3335-6.

14毛 剛，吳清安，劉 磊.烏司他丁的藥理作用機(jī)制及臨床應(yīng)用進(jìn)展〔J〕.山東醫(yī)藥，2015；55(30)：94-6.

15曹福羊，馬 麗，李 娟，等.右美托咪定輔助全身麻醉對(duì)老年結(jié)直腸癌患者術(shù)后早期認(rèn)知功能的影響〔J〕.山東醫(yī)藥，2015；55(40)：76-8.

16儲(chǔ)勤軍，謝廣倫，賈 真.烏司他丁對(duì)行開腹大手術(shù)老年患者術(shù)后炎癥因子和認(rèn)知功能的影響〔J〕.細(xì)胞與分子免疫學(xué)雜志，2011；27(4)：446-7.

R73

A

1005-9202(2017)23-5902-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.23.071

1 嘉應(yīng)學(xué)院醫(yī)學(xué)院臨床檢驗(yàn)教研室

張?jiān)擂r(nóng)(1979-)，男，副主任醫(yī)師，主要從事臨床麻醉學(xué)研究。

〔2017-05-09修回〕

(編輯 袁左鳴/滕欣航)