70歲及以上Ⅱ期直腸癌根治術后患者長期預后的影響因素

孔祥泉 唐黎瑞 馬禮欽 林亞來 杜開新 彭清琴 吳君心 李金鑾

(福建省腫瘤醫院放射治療科，福建 福州 361000)

70歲及以上Ⅱ期直腸癌根治術后患者長期預后的影響因素

孔祥泉 唐黎瑞1馬禮欽 林亞來 杜開新2彭清琴1吳君心 李金鑾

(福建省腫瘤醫院放射治療科，福建 福州 361000)

目的分析影響70歲及以上Ⅱ期直腸癌根治術后患者長期預后的相關臨床病理因素。方法回顧性分析2005～2015年就診的89例70歲及以上接受根治性手術的Ⅱ期直腸癌患者病歷資料，其中術式為Dixon式68例(75.6%)，Miles 21例(24.4%)；通過觀察總生存(OS)及無病生存(DFS)，分析對預后有影響的因素，納入了T分期、瘤體大小、術式、病理類型、淋巴結檢出數、腫瘤大體形態、分化程度、術前癌胚抗原(CEA)、術前糖鏈抗原(CA)199、術后輔助放化療。運用Kaplan-Meier法計算生存率，組間生存比較采用Log-rank檢驗，并對影響預后的因素進行Cox多因素分析。結果89例中位OS期為52.6個月，1、3、5年OS率分別為98.35%、86.80%、69.91%；中位DFS期為47.15個月，1、3、5年DFS率分別為94.40%、82.00%、75.65%。分析影響因素對患者總體OS均無明顯獲益(P>0.05)。單因素分析顯示，T分期(P=0.004)、腫瘤大體形態(P=0.042)、淋巴結檢出數(P=0.004)、術前CEA(P=0.042)、術前CA199(P=0.025)對DFS影響有統計學意義。多因素分析顯示，淋巴結檢出數目(P=0.016)及T分期(P=0.030)為影響老年Ⅱ期直腸癌術后DFS的獨立危險因素。結論T分期、腫瘤大體形態、淋巴結檢出總數、術前CEA、術前CA199等因素可作為70歲及以上老年Ⅱ期直腸癌患者根治術后DFS的預測因素，但不能作為長期預后的觀測指標。此類患者OS及DFS并未從輔助治療中明顯獲益。

Ⅱ期直腸癌；直腸癌根治術；癌胚抗原；淋巴結

結、直腸癌是世界范圍發病率第三的惡性腫瘤〔1〕，我國結腸癌的發病率呈逐年上升趨勢〔2〕，對于老年直腸癌患者，由于高齡及合并重要臟器疾病，醫生和患者在選擇治療方案時，往往需要考慮各方面因素〔3，4〕。直腸癌目前的治療方式大多是采用外科手術方式將腫瘤剝離或切除〔5〕，部分患者在手術切除后能夠長期生存，但是腫瘤的復發及轉移仍然是制約患者長期生存的主要危險因素〔6〕。國外研究顯示，青年直腸癌患者逐年增多且多預后欠佳〔7，8〕。本研究分析70歲及以上接受根治性手術的Ⅱ期直腸癌患者預后相關影響因素，探討術后輔助治療是否獲益。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2005～2015年福建醫科大學附屬腫瘤醫院89例70歲及以上明確診斷為Ⅱ期直腸癌并接受直腸癌根治性手術的老年患者，均通過影像、手術、病理等明確診斷，術前未接受直腸癌相關手術、化療或放射治療并均有完整的病理學資料。年齡70～85〔平均(74±4)〕歲。單純手術54例，接受術后治療35例(同步放化療5例，單純放療3例，單純化療27例)；分化程度為低分化8例，中分化80例，高分化1例；腫瘤大體為潰瘍型61例，隆起型23例，浸潤型5例。

1.2治療方式及標準治療方法 均在TME原則下行直腸癌根治術，包括低位直腸癌切除術(Dixon)和腹會陰聯合根治術(Miles)，遠端常規切除至少2 cm，直腸系膜切除至少5 cm，手術常規行區域淋巴結清掃，臨床分期根據患者病理資料采用美國癌癥聯合委員會(AJCC)第7版重新分期。35例接受術后輔助治療：15例接受XELOX方案化療(奧沙利鉑130 mg/m2d1，卡培他濱850～1 250 mg/m2，2次/d d1～24)，12例接受FOLFOX4方案化療(奧沙利鉑85 mg/m2d1，亞葉酸鈣200 mg/m2d1，氟尿嘧啶400 mg/m2，靜脈滴注 d1～2，600 mg/m2，持續靜脈注射44 h)。3例接受單純放療，5例接受同步放化療(化療方案為單藥卡培他濱1 250 mg/m2，2次/d，d1～4)，其中4例行三維適形放射治療(3DCRT)，4例行適型調強放射治療(IMRT)，放療均在術后4 w內開始，劑量40～50 Gy。放療采用6 MV-X線，行3個野以上照射或IMRT。IMRT靶區范圍：原發腫瘤高危復發區域包括術后瘤床，閉孔、髂內外，骶前、直腸系膜區、坐骨直腸窩，髂總血管淋巴結引流區；同步化療為FOLFOX4方案)。

1.3觀察指標 包括T分期、腫瘤最大徑、病理類型、腫瘤大體形態、手術方式、術后治療方式、術前癌胚抗原(CEA)、術前糖鏈抗原(CA)199、淋巴結檢出數目、分化程度。

1.4隨訪與觀察方法 所有患者通過門診或電話隨訪，以手術日為隨訪起始日期。總生存(OS)期定義為手術日至死亡或隨訪截止；無病生存(DFS)期定義為從手術日至腫瘤進展或由于腫瘤原因而致死亡；腫瘤進展定義為手術日至原發病灶復發或盆腔以外臟器或淋巴結轉移。

1.5統計學方法 采用SPSS22.0統計軟件進行χ2、Log-rank檢驗，Cox回歸模型行多因素分析。

2 結 果

2.1生存情況 患者均接受了嚴密的隨訪，末次隨訪時間為2017年3月22日，中位隨訪時間為52.6(7.0～140.8)個月。截止末次隨訪，1、3、5年OS率分別為98.35%、86.80%、69.91%；1、3、5年DFS率分別為94.40%、82.00%、75.65%；18例(20.2%)出現病情進展，出現進展時間為3.5～64.2個月，中位進展時間為20.35個月，其中3年內復發14例(77.8%)，5年內復發17例(94.4%)；T3期中位OS期為47.5個月，T4期中位OS期為62.5個月。性別、T分期、腫瘤大體形態、腫瘤最大徑、手術術式、術后輔助放化療、術前CEA、CA199、病理類型、分化程度、淋巴結檢出數目并未對患者的OS產生影響(P>0.05)；T分期、腫瘤大體形態、淋巴結檢出數、術前CEA、術前CA199是70歲及以上Ⅱ期直腸癌術后DFS的影響因素(P<0.05)。見圖1，圖2，表1。

2.2各項臨床病理指標對70歲及以上Ⅱ期直腸癌根治術后多因素分析 淋巴結檢出數目及T分期為影響此類患者DFS的獨立危險因素，見表2。

圖1 70歲及以上Ⅱ期直腸癌根治術后OS和DFS曲線

圖2 70歲及以上老年Ⅱ期直腸癌根治術后患者不同T分期、腫瘤大體類型、淋巴結檢出數、術前CEA、CA199水平的生存曲線

表1 70歲及以上老年Ⅱ期直腸癌根治術后患者臨床病理指標對OS、DFS的影響(%)

1)包括：單純化療(XELOX方案、FOLFOX4方案)，單純放療(3DCRT/IMRT)，同步放化療(3DCRT/IMRT，FOLFOX4方案)

表2 70歲及以上Ⅱ期直腸癌根治術后臨床病理指標對DFS影響的COX多因素分析

3 討 論

我國是直腸癌高發的國家，且患者年齡多在60歲以上〔9〕。目前結直腸癌的治療仍以手術治療為主〔10〕，但仍有40%以上的患者5年內出現復發、轉移。一般認為，除30歲以下青年人外，年齡不是影響直腸癌患者預后的因素〔11〕，由于老年人各系統組織器官功能退化明顯，多數器官衰退導致新陳代謝能力降低，導致腫瘤生長緩慢。本研究中，老年直腸癌患者術后的中位OS和1、3、5年OS率與宮媛等〔12〕研究基本一致。成秉祿等〔13〕研究顯示，腫瘤分化程度、TNM分期、術后化療是影響結直腸癌患者遠期生存的獨立預后指標。研究顯示〔14〕，TNM分期是直腸癌預后最重要的指標；Fujii〔15〕認為，TNM分期是公認的能全面反映直腸腫瘤進展情況的重要指標之一，能夠較好地反映直腸癌的分期及預后的一致性。當癌細胞突破漿膜層，進入淋巴管的概率增加，導致其淋巴結轉移風險升高〔16〕，這是影響其預后的因素之一；另外，當腫瘤細胞突破腸管全層，易導致種植轉移，這大大增加了根治術的難度。研究發現，直腸癌大體分型與5年OS率之間存在相關性〔17〕。由于潰瘍型患者所處腸管伴有明顯破潰，易導致腫瘤細胞通過破潰處溢出導致播散，研究顯示〔18〕，潰瘍型往往早期呈現浸潤性生長，從而造成該類型直腸癌患者的預后不良；而浸潤型患者易發生腫瘤向淋巴管或血管的侵襲，這就大大增加了發生淋巴及血運轉移的可能性，因此易導致腫瘤轉移。

血清腫瘤標志物CEA及CA199是臨床腫瘤檢測的最常見標志物〔19，20〕，二者對于診斷疾病、指導治療及檢測腫瘤復發和轉移有重要價值。Nozoe等〔21〕研究顯示，CEA及CA199在直腸癌患者中明顯升高，是影響患者預后的危險因素。Wang等〔22〕證實術前CEA和CA199升高與直腸癌患者預后密切相關，本研究與上述研究結果相一致。

淋巴結檢出數目被認為是直腸癌高危因素之一〔23〕，美國國家綜合癌癥網絡(NCCN)、AJCC、美國病理醫學院(CAP)、英國國家臨床評價鑒定機構(NICE)及其他多家醫療機構均提出了結直腸癌術后病理淋巴結檢出數目的最低標準，建議結直腸癌術后標本應常規至少檢出12枚淋巴結才能獲得滿意分期〔24〕。Edler等〔25〕根據淋巴結檢出數目<12枚/例和≥12枚/例將1 025例Ⅱ、Ⅲ期結直腸癌分成兩組，研究結果顯示Ⅱ期患者中兩組預后差異有統計學意義，而Ⅲ期的兩組患者預后差異無統計學意義，此研究認為淋巴結檢出數主要與Ⅱ期結直腸癌患者的5年OS率相關。本研究與Edler等〔25〕的研究結果相一致。

張鋒等〔26〕研究顯示，放化療綜合性治療在直腸癌術后輔助治療中的廣泛應用，使術后直腸癌的局部控制率和OS率得到改善。本研究均為70歲及以上老年患者且分期為Ⅱ期，由于老年患者并不能很好地耐受放化療等治療所帶來的不良反應，對于分期較早的老年直腸癌根治術后患者，追加輔助治療的必要性值得商榷。

綜上，對于老年Ⅱ期直腸癌根治術后患者，T分期及淋巴結檢出數目為影響其DFS的獨立預后因素，且輔助治療并未讓此類患者獲益。

1Boyle P，Leon ME.Epidemiology of colorectal cancer〔J〕.Br Med Bull，2002；64(1)：1-25.

2姜世雄，王錫山，耿長輝.3 607例結直腸癌病例的臨床特征變化分析〔J〕.癌癥，2009；28(1)：69-72.

3Vivi AA，Lopes A，Cavalcanti Sde F，etal.Surgical treatment of colon and rectum adenocarcinoma in elderly patients 〔J〕.J Surg Oncol，1992；51(3)：203-6.

4Allal AS，Obradovic M，Laurencet F，etal.Treatment of analcarcinoma in the elderly：feasibility and outcome of radical radiotherapy with or without concomitant chemotherapy 〔J〕.Cancer，1999；85(1)：26-31.

5楊巧飛.老年直腸癌手術患者巡回護士的臨床配合〔J〕.中國初級衛生保健，2011；25(11)：105-6.

6高春芳，盛新華，王秀麗，等.結直腸癌根治術后復發轉移患者的預后因素分析〔J〕.解放軍醫學雜志，2010；35(2)：144-50.

7O′Connell JB，Maggard MA，Liu JH，etal.Rates of colon and rectal cancers are increasing in young adults〔J〕.Am Surg，2003；69(10)：866-72.

8Endreseth BH，Romundstad P，Myrvold HE，etal.Rectal cancer in the young patient〔J〕.Dis Colon Rectum，2006；49(7)：993-1001.

9福 梅.局部復發性直腸癌治療進展〔J〕.癌癥進展，2012；10(5)：487-91，497.

10曹卡加，馬國勝，劉奕龍.廣州市2000～2002年大腸癌的發病率分析〔J〕.癌癥，2009；28(4)：441-4.

11Wichmann MW，Muller C，Hornung HM，etal.Gender differences in long-term survival of patients with colorectal cance〔J〕.Br J Surg，2001；88(8)：1092-8.

12宮 媛，吳本儼，蘇斌斌.272例直腸癌患者的預后影響因素分析〔J〕.解放軍醫學雜志，2008；33(5)：608-10.

13成秉祿，馬 波.腹腔鏡結直腸癌手術與開放手術遠期療效的對比研究〔J〕.腹腔鏡外科雜志，2010；15(9)：676-80.

14陳鵬舉，姚云峰.0-Ⅲ期直腸癌綜合治療856例回顧性研究〔J〕.中華外科雜志，2015；53(7)：496-501.

15Fujii S.A Y-shaped vinyl hood that creates pneumoperitoneum in laparoscopic rectal cancer surgery (Y-hood method.)：a new technique for laparoscopic low anterior resection 〔J〕.Surg Endosc，2010；24(2)：476-84.

16余 丹，李鐵剛，姚宏亮，等.直腸癌淋巴結轉移相關因素的臨床探討〔J〕.中南大學學報(醫學版)，2006；31(1)：128-30.

17Ikehara H，Saito Y，Matsuda T，etal.Diagnosis of depth of invasion for early colorectal cancer using magnifying colonoscopy〔J〕.J Gastroenterol Hepatol，2010；25(5)：905-12.

18Tanis PJ，Doeksen A，van Lanschot JJ.Intentionally curative treatment of locally recurrent rectal cancer：a systematic review〔J〕.Can J Surg，2013；56(2)：135-44.

19Shao YB，Sun XF，He YN，etal.Elevated levels of serum tumor markers CEA and CA15-3 are prognostic parameters for different molecular subtypes of breast cancer 〔J〕.PLoS One，2015；10(7)：e0133830,1-11.

20Chen Y，Gao SG，Chen JM，etal.Serum CA242，CA199，CA125，CEA，and TSGF are biomarkers for the efficacy and prognosis of cryoablation in pancreatic cancer patients 〔J〕.Cell Biochem Biophys，2015;71(3):1287-91.

21Nozoe T，Rikimaru T，Mori E，etal.Increase in both CEA and CA19-9 in sera is an independent prognostic indicator in colorectal carcinoma〔J〕.J Surg Oncol，2006；94(2)：132-7.

22Wang RF，Song BR，Peng JJ，etal.The prognostic value of preoperatice serum CEA and CA19-9 value in stage Ⅰ-Ⅲ colorectal cancer 〔J〕.Hepatogastroenterology，2014；61(132)：994-9.

23Le Voyer TE，Sigurdson ER，Hanlon AL，etal.Colon cancer suvival is associated with increasing number of lymph nodes analyzed：a secondary survey of intergroup trial INT-0089〔J〕.J Clin Oncol，2003；21(15)：2912-9.

24Hashiguchi Y，Hase K，Ueno H，etal.Prognostic significance of the number of lymph nodes examined in colon cancer surgery：clinical application beyond simple measurement〔J〕.Ann Surg，2010；251(5)：872-81.

25Edler D，Ohrling K，Hallstrom M，etal.The number of analyzed lymph nodes-a prognostic factor in colorectal cancer〔J〕.Acta Oncol，2007；46(7)：975-81.

26張 鋒，李國權，龍 成，等.Ⅱ、Ⅲ期直腸癌術后放療聯合卡培他濱化療的療效觀察及預后分析〔J〕.醫學與哲學，2014；35(12)：31-5.

R735.3

A

1005-9202(2017)23-5882-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.23.062

國家臨床重點專科建設項目；福建省臨床重點專科建設項目；福建省中青年骨干項目(No.2013-ZQN-ZD-8)；福建省自然科學基金(No.2016J01437，2017J01260)；福建省醫學創新課題(No.2015-CX-8)

1 福建醫科大學附屬腫瘤醫院 2 廈門弘愛醫院

李金鑾(1980-)，男，副主任醫師，主要從事腫瘤放射治療研究。

孔祥泉(1971-)，男，副主任醫師，主要從事腫瘤放射治療研究。

〔2017-04-22修回〕

(編輯 苑云杰)