地西他濱聯合半量HAG化療方案對老年急性髓系白血病患者療效、環氧化酶2、堿性成纖維細胞生長因子及血管內皮生長因子的影響

顏敏超 曾 惠

(嘉興市第一醫院血液科，浙江 嘉興 314000)

地西他濱聯合半量HAG化療方案對老年急性髓系白血病患者療效、環氧化酶2、堿性成纖維細胞生長因子及血管內皮生長因子的影響

顏敏超 曾 惠

(嘉興市第一醫院血液科，浙江 嘉興 314000)

目的探討地西他濱聯合半量HAG(高三尖杉酯堿+阿糖胞苷+粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子)化療方案對老年急性髓系白血病(AML)患者療效、安全性、環氧化酶(COX)-2、堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)及血管內皮生長因子(VEGF)的影響。方法80例老年AML患者按照隨機數字表法分為觀察組(地西他濱+半量HAG化療)和對照組(HAG方案)，每組40例。比較兩組治療效果、不良反應、血清COX-2、bFGF及VEGF水平。結果對照組總緩解率明顯低于觀察組(χ2=10.476，P=0.005)。治療過程中，對照組出現血液系統不良反應(11例)明顯高于觀察組(4例，χ2=4.021，P=0.045)；觀察組肺部感染、惡心嘔吐、發熱不良反應發生率明顯高于對照組(χ2=4.588，P=0.032；χ2=7.040，P=0.008；χ2=5.000，P=0.025)；在肝功能異常、心功能不全及脫發方面，兩組無明顯差異(χ2=0.157，P=0.692；χ2=0.213，P=0.644；χ2=0.721，P=0.396)。化療2個療程后，觀察組COX-2、bFGF及VEGF水平均明顯低于對照組(t=9.362，P=0.000；t=8.746，P=0.000；t=2.705，P=0.004)。結論地西他濱聯合半量HAG化療方案可以顯著降低老年AML患者VEGF含量，提高化療效果，但是治療過程中增加了消化道不良反應的發生，臨床應用時應嚴密觀察患者病情變化，給予有效的預防措施。

地西他濱；急性髓系白血病；環氧合酶-2；堿性成纖維細胞生長因子；血管內皮生長因子

急性髓系白血病 (AML)發病率在65歲以上人群中的發生率可達17.6/10萬人，約為65歲以下人群發病率的10倍〔1〕。同時，由于老年人體質較差，基礎病復雜，不能耐受高強度化療藥物，導致化療后并發癥發生率及死亡均較高〔2，3〕。因此，早期采取科學有效的化療方案尤為重要〔4〕。研究顯示〔5〕，對于老年AML患者進行不同的化療方案，緩解率差異較大。近年來，隨著遺傳學的發展，臨床學者們對DNA甲基化等新藥在惡性腫瘤治療中的應用研究不斷深入〔6〕。本研究探討老年AML患者實施地西他濱聯合半量HAG(高三尖杉酯堿+阿糖胞苷+粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子)化療方案的臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選取2010年1月至2013年11月嘉興市第一醫院血液科收治80例老年AML患者，納入標準〔7〕：①符合WHO造血與淋巴組織腫瘤分類(2008)標準〔8〕；②均為初治病例；③年齡60～80歲；④患者活動狀態ECOG-ZPS評分表得分0～2分。排除標準〔9〕：①合并其他嚴重的血液系統疾病，如血友病等；②伴有嚴重的肝、腎功能異常，心腦血管疾病及肺功能障礙者；③患有其他系統腫瘤者；④復治AML者。按照隨機數字表法分為觀察組和對照組，每組40例。兩組年齡、性別、法、美、英分型系統(FAB)分型及遺傳學異常等一般資料比較無統計學差異(均P>0.05)，具有可比性。見表1。本研究經醫院倫理委員會批準，患者或授權家屬簽署知情同意書。

表1 兩組一般資料比較(n，n=40)

1.2方法 化療前評估患者心肺及肝腎功能，簽署化療知情同意書。對照組給予HAG化療方案，高三尖杉酯堿(杭州民生藥業集團有限公司，1 ml/支，批號：H33020007)1 mg/m2，靜脈滴注，每天1次，第1～14天用藥；阿糖胞苷(意大利輝瑞制藥廠，0.1 g/瓶，批號：H20160403)10 mg/m2，皮下注射，每隔12 h用藥1次，第1～14天用藥；注射用重組人粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(哈藥集團生物工程有限公司，150 μg/支，批號：S19991011)150 μg/m2，皮下注射，每天1次，第1～14天用藥。觀察組給予地西他濱+半量HAG化療方案，地西他濱(正大天晴藥業集團股份有限公司，25 mg/支，批號：H20120067)15 mg/m2，靜脈滴注，于治療周期第1～5天用藥，注意連續靜脈輸注時間3 h以上。高三尖杉酯堿1 mg/m2，靜脈滴注，每天1次，第6～12天用藥；阿糖胞苷10 mg/m2，皮下注射，每隔12 h用藥1次，第6～12天用藥；注射用重組人粒細胞巨噬細胞集落刺激因子150 μg/m2，皮下注射，每天1次，第6～12天用藥。化療過程中積極予以止吐、保肝等對癥治療，采取包括漱口在內的各種預防感染措施。若血紅蛋白<60 g/L或有明顯貧血癥狀時申請輸注去白紅細胞懸液；血小板<20×109/L或有明顯出血傾向時申請輸注單采血小板、皮下注射促血小板生成素、加用止血藥物等治療；出現感染征象時根據指南及時經驗性應用抗生素，完善病原菌培養并根據藥敏結果指導進一步抗生素用藥。兩組患者均治療2 w為1個治療周期，間歇2 w后進行下療程，共進行2個周期化療后，觀察療效。

1.3觀察指標 比較兩組療效、用藥安全性、血清環氧化酶(COX)-2、堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)及血管內皮生長因子(VEGF)水平。(1)療效評價標準〔10〕：①完全緩解(CR)：患者臨床癥狀及體征均完全消失，生活基本恢復正常；血常規男性血紅蛋白>100 g/L，女性>90 g/L，中性粒細胞絕對計數>1×109/L，血小板>100×109/L，形態學無白血病狀態，即骨髓中幼稚細胞<5%(至少計數200個有核細胞)，無Auer小體和髓外白血病持續存在，紅細胞與巨核細胞均恢復正常；②部分緩解(PR)：患者臨床癥狀或血常規有一項未達到上述標準，骨髓幼稚細胞比例5%～20%(同時應較前下降50%以上)。若仍可見Auer小體，即使幼稚細胞<5%也為PR；③無緩解(NR)：治療后未能達CR和PR標準。(2)不良反應評價標準〔11〕：觀察兩組治療前后臨床體征變化情況，記錄治療中及治療后不良反應的發生情況，按照WHO急性和亞急性藥物不良反應分級標準評定不良反應。治療期間定期檢測肝腎功能(每周一次)和血常規(每日) 。(3)血清及COX-2、bFGF及 VEGF水平測定〔12〕：于化療前及化療結束第2周內采樣，清晨空腹采集患者肘靜脈血樣2 ml，離心、低溫保存。應用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)檢測，儀器選用全自動分析酶標儀FElx808。

1.4統計學方法 采用SPSS18.0軟件進行t及χ2檢驗。

2 結 果

2.1兩組化療效果比較 對照組CR 8例，PR 13例，NR 19例，總緩解率為52.50%；觀察組CR 21例，PR 11例，NR 8例，總緩解率為77.50%；兩組總緩解率差異顯著(χ2=10.476，P=0.005)。

2.2兩組化療不良反應比較 對照組出現粒細胞過低、血小板減少或貧血等血液系統不良反應11例，明顯高于觀察組(4例，χ2=4.021，P=0.045)；觀察組患者出現肺部感染(131例)、惡心嘔吐(18例)、發熱(12例)不良反應的例數明顯高于對照組(5例，7例及4例，χ2=4.588，P=0.032；χ2=7.040，P=0.008；χ2=5.000，P=0.025)；觀察組肝功能異常(4例)、心功能不全(2例)及脫發(2例)方面與對照組無明顯差異(3例，3例及4例，χ2=0.157，P=0.692；χ2=0.213，P=0.644；χ2=0.721，P=0.396)。此外，兩組治療過程中，均未發生死亡、動靜脈血栓等嚴重不良反應。

2.3兩組血清COX-2、bFGF及VEGF水平比較 化療前，兩組血清COX-2、bFGF及VEGF水平無統計學差異(P>0.05)。化療后兩組上述因子水平均顯著降低(P<0.05)，且觀察組患者COX-2、bFGF及VEGF水平均明顯低于對照組(t=9.362，P=0.000；t=8.746，P=0.000；t=2.705，P=0.004)。見表2。

表2 兩組血清COX-2、bFGF及VEGF水平比較

與本組化療前比較：1)P<0.05

3 討 論

AML屬于異質性病變，在老年人中發病率較高，同時由于患者普遍存在身體功能減退、基礎病復雜、一般狀況較差等現象，導致造血干細胞移植及強化療實施難度較大，患者不能耐受。因此，尋求適宜老年AML患者、安全有效的治療措施意義重大。研究顯示蒽環類藥物和阿糖胞苷組成的化療方案(如HAG、CAG方案)在老年AML患者中的緩解率可達40%～60%〔13〕。但是，上述藥物聯合使用，在8個周期的化療過程中可以達到20%以上的死亡率〔14〕，使其在臨床應用中受到限制。近年來，學者們對于DNA甲基化修飾在治療血液系統腫瘤中的應用價值有了進一步的認識。諸如地西他濱等的新型藥物與低強度化療結合應用是治療血液腫瘤的新出路。低劑量的地西他濱可以參入DNA鏈中，對DNA 甲基轉移酶 (DNMT)產生不可逆的抑制作用，實現去甲基化，激活抑癌基因，從而治療腫瘤〔15，16〕。

本研究表明在半量HAG方案治療的基礎上加用地西他濱，明顯提高了老年AML患者的臨床療效，進一步證實了地西他濱對血液系統腫瘤的抑制作用，但是在具體實施過程中，應評估患者病情，根據個體情況，給予有效的預防措施，以獲取更好的臨床療效的同時盡可能減少不良反應的發生，改善患者預后。COX-2具有增強細胞増殖、刺激血管新生和抑制細胞凋亡的作用，COX-2很少在正常組織中出現，但是在血液系統腫瘤中有表達。本研究顯示，經過地西他濱聯合半量HAG化療方案，患者COX-2水平明顯下降，推測觀察組化療方案可能通過抑制COX-2的生成，更好地阻斷了腫瘤的發展，從未取得了較對照組更好的療效。但是，目前國內對COX-2及其信號通路在血液系統腫瘤中作用機制的研究尚不完善，對其與患者病變過程及預后發展的關系尚缺乏明確的認識，仍需要后續不斷深入研究。本研究也發現，地西他濱聯合半量HAG化療方案還降低了患者bFGF及VEGF含量。眾所周知，血管新生現象在惡性血液腫瘤中普遍存在，對腫瘤細胞的生長、浸潤、發展、擴散具有促進作用。因此，有效控制上述因子的水平有利于減少血管新生效應，提高化療效果。

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R733.7

A

1005-9202(2017)23-5858-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.23.050

顏敏超(1982-)，男，主治醫師，主要從事血液系統疾病臨床治療研究。

〔2016-07-18修回〕

(編輯 苑云杰/曹夢園)