利拉魯肽對2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病患者心血管的保護作用

杜玉茗 宋利華 李小囡 杜建鵬

(吉林省人民醫院內分泌二科，吉林 長春 130021)

利拉魯肽對2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病患者心血管的保護作用

杜玉茗 宋利華 李小囡 杜建鵬

(吉林省人民醫院內分泌二科，吉林 長春 130021)

目的探討胰高血糖素樣肽(GLP)-1受體激動劑利拉魯肽對2型糖尿病(T2DM)合并非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者心血管的保護作用。方法選擇初診T2DM合并NAFLD患者66例，隨機分為二甲雙胍聯合吡格列酮治療組(M+P組)和利拉魯肽治療組(Lira組)，兩組均治療12 w，比較兩組心血管相關風險因素的變化。結果兩組治療前體質指數(BMI)、腰臀比(WHR)、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 h PPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹胰島素(FINS)、胰島素抵抗(HOMA-IR)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、脂聯素(ADP)、高敏C-反應蛋白(hs-CRP)水平比較差異均無統計學意義(P>0.05)，經12 w治療后Lira組均顯著優于M+P組(P<0.05)。兩組在治療期間均無明顯不良反應。結論利拉魯肽治療可改善T2DM合并NAFLD患者心血管相關危險因素，對心血管有一定的保護作用。

2型糖尿病；非酒精性脂肪肝；利拉魯肽；心血管危險因素

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)與2型糖尿病(T2DM)和心血管疾病的發生、發展密切相關〔1〕。研究表明，T2DM和NAFLD皆是引發心血管疾病的獨立危險因素，但目前臨床上對T2DM合并NAFLD的患者尚缺乏有效的治療方法。近年新上市的治療T2DM的腸促胰素類藥物胰高血糖素樣肽(GLP)-1受體激動劑(GLP-1RA)利拉魯肽具有明確降糖作用，同時可顯著改善患者心血管狀態〔2〕。本研究旨在探討利拉魯肽對T2DM合并NAFLD患者心血管的保護作用。

1 材料與方法

1.1一般資料 選擇就診于吉林省人民醫院內分泌科初次診斷符合1999年世界衛生組織(WHO)糖尿病診斷標準的T2DM患者66例，年齡42～69歲，男39例，女27例，體質指數(BMI)≥24.0 kg/m2，腰臀比(WHR)≥0.9，糖化血紅蛋白(HbA1c)≤8.0%，肝腎功能正常，甲狀腺彩超檢查未提示甲狀腺結節或腺瘤存在，血、尿淀粉酶正常，無糖尿病急性并發癥、自身免疫性肝病、感染、膽道疾病、肝臟惡性腫瘤等疾病，不伴有其他全身重癥疾病。所有患者符合2010年中華醫學會肝臟病學分會脂肪肝和酒精性脂肪肝病學組提出的NAFLD診斷標準：(1)無飲酒史或飲酒量男性<140 g/w，女性<70 g/w；(2)除外病毒性肝炎、藥物性肝病、全胃腸外營養、肝豆狀核變性等可導致脂肪肝的特定疾病；(3)有體重超重和(或)內臟性肥胖、血糖增高、血脂紊亂、高血壓等代謝綜合征相關癥狀；(4)血清轉氨酶和谷氨酰轉肽酶(GGT)水平伴或不伴輕至中度增高；(5)肝臟影像學表現符合彌漫性脂肪肝的影像學診斷標準。本研究經我院倫理委員會審查通過。試劑：鹽酸二甲雙胍(格華止)由上海施貴寶藥業有限公司生產，吡格列酮(艾可拓)由日本武田醫藥有限公司生產，利拉魯肽(諾和力)由丹麥諾和諾德醫藥有限公司生產。脂聯素(ADP)試劑盒購自南京建成生物科技研究所。儀器：TGL-16B型離心機由上海安亭科學儀器廠生產；AU2700全自動生化分析儀由日本Olympus公司生產；ARCHITECT i2000SR全自動免疫發光分析儀由科大創新股份有限公司中佳光電分公司生產。

1.2分組及干預 根據隨機數字法隨機分為利拉魯肽治療組(Lira組)和二甲雙胍聯合吡格列酮治療組(M+P組)各33例。Lira組男20例，女13例，年齡(57.46±11.09)歲；M+P組男19例，女14例，年齡(57.01±11.63)歲。M+P組給予鹽酸二甲雙胍(格華止)500 mg，3次/d，餐前30 min口服；吡格列酮(艾可拓)第1周15 mg，1次/d，早餐前30 min口服，第2～12周根據血糖情況可增加至30 mg，用法同前。Lira組第1周給予利拉魯肽0.6 mg/d皮下注射，據血糖情況第2～5周可給予利拉魯肽最高1.2 mg/d皮下注射、第6～12周可給予利拉魯肽最高1.8 mg/d皮下注射。

1.3判斷指標

1.3.1一般指標 測定治療前及治療12 w后血壓、身高、體重、腰圍及臀圍。采用臺式血壓計測量坐位收縮壓(SBP)和舒張壓(DBP)。腰圍取被測者髂前上嵴和第十二肋下緣連線中點，水平位繞腹1 w；臀圍取經臀部最隆起部位繞1 w，皮尺應緊貼軟組織但不壓迫，測量值精確到0.1 cm。BMI=體重(kg)/身高2(m2)；WHR=腰圍/臀圍。

1.3.2生化指標 測定所有患者治療前及治療12 w后的生化指標，采用葡萄糖氧化酶法測量空腹血糖(FPG)及餐后2小時血糖(2 h PPG)，采用日本OlympusAU2700全自動生化分析儀檢測甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高敏C-反應蛋白(hs-CRP)水平，采用ARKRAY(HA-8180)自動糖化血紅蛋白分析儀測量HbA1c水平，采用ARCHITECT i2000SR免疫發光分析儀測定空腹胰島素(FINS) 水平，采用酶聯免疫法測定ADP水平，每間隔3 d測全天餐前、餐后及睡前的指血血糖，根據指血血糖調整降糖藥物劑量。胰島素抵抗(IR)按照HOMA-IR公式計算，HMOA-IR=FPG×FINS/22.5，HOMA-IR≥2.69時考慮存在IR。

1.4統計學方法 應用SPSS16.0統計學應用軟件對數據的組間比較進行t檢驗。

2 結 果

2.1兩組治療前后各指標比較 治療前兩組一般指標、各生化指標比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后Lira組BMI、WHR、SBP及生化指標顯著優于治療前，且均顯著優于M+P組(P<0.05)；兩組DBP比較無統計學意義(P>0.05)。見表1，表2。

表1 治療前后兩組生化指標比較

與M+P組比較：1)P<0.01,2)P<0.05;與治療前比較：3)P<0.01,4)P<0.05；下表同

表2 治療前后兩組一般指標比較

2.2兩組不良反應比較 兩組治療前后血常規、尿常規、心電圖、腎功能均無明顯異常，彩超檢查顯示兩組治療前后甲狀腺形態對比無明顯變化。M+P組出現胃痛、腹脹3例，Lira組出現惡心5例，癥狀均較輕且治療期間自行緩解，無患者因不耐受不良反應而脫落。

3 討 論

GLP-1為機體中一種較常見的腸促胰素，主要由小腸L-細胞分泌，可葡萄糖性地促進胰島素的分泌和抑制胰高血糖素的分泌，同時還可能通過上調ADP水平和減少內臟脂肪改善IR，從而發揮一定的降血糖作用，以降2 h PPG為著。天然的GLP-1在體內容易被二肽基肽酶迅速降解，其半衰期通常<1.5 min，因此無法正常藥用，而利拉魯肽為GLP-1的類似物，其結構與天然GLP-1分子相比增加了一個側鏈的棕櫚酰脂肪酸，因此其與天然GLP-1的同源性達到95%以上，在充分保留GLP-1功效的同時避免了被二肽基肽酶迅速降解，在機體內的半衰期最長可達到14 h，因此每日僅需1次注射可維持治療劑量的血藥濃度，發揮較好的降糖作用。現利拉魯肽在美國及歐洲大部分地區均作為T2DM患者經二甲雙胍口服治療失敗后的二線藥物〔3〕，《中國 2 型糖尿病防治指南(2013版)》中也規定可將GLP-1類似物作為T2DM患者的三線治療藥物使用。

研究表明〔4〕，治療T2DM的降糖藥，無論是應用促進胰島素分泌的磺脲類口服降糖藥、改善IR的噻唑烷二酮類藥物，還是注射胰島素降糖均可使患者的體重明顯增加。一項大型研究顯示，連續30 w每日注射一次利拉魯肽降低T2DM患者2 h PPG同時體重下降2.0～3.7 kg，患者BMI值由之前的(28.30±5.20)kg/m2下降到(24.51±4.60)kg/m2、WHR由之前的0.97±0.13下降到0.86±0.12〔5〕，與本研究結果基本一致；提示利拉魯肽降低血糖，尤其是餐后血糖同時在控制患者體重和中心性肥胖方面具有明顯的優勢，可幫助T2DM患者迅速減輕體重。利拉魯肽在控制患者體重的同時還有明確的降壓作用，以往研究認為其降壓作用與患者體重下降直接相關，為體重下降后帶來的伴隨效應〔6〕，但是最近一項研究表明，利拉魯肽的降壓作用在治療開始后第2周最明顯，與體重下降趨勢無明顯相關性〔7〕。進一步研究表明，利拉魯肽可能通過利尿利鈉、擴張血管、促進腦鈉肽釋放等途徑減低患者血壓〔8〕。本研究結果也證實利拉魯肽具有明確的降壓作用。血脂代謝紊亂是T2DM合并NAFLD 患者的主要臨床特點，一項隨機雙盲交叉研究顯示，經利拉魯肽治療24 w后，治療組患者TG明顯下降，LDL-C較實驗前下降了0.22～0.28 mmol/L，血脂代謝趨于正常穩態〔9〕，考慮其作用機制可能為：利拉魯肽可通過胰島素信號通路調節脂蛋白的合成，降低相關轉移蛋白基因的活性，增加脂蛋白降解基因的表達，從而達到保護胰島細胞并促進血脂穩態的作用。ADP水平降低多途徑參與了IR和動脈粥樣硬化的發生和發展，利拉魯肽可能通過上調ADP水平，改善IR〔10〕。hs-CRP是心血管疾病的獨立風險因素，是血管內皮損傷炎性標志物。本研究提示利拉魯肽對血管內皮可能具有一定的保護作用。利拉魯肽多靶點的治療作用對T2DM合并NAFLD 患者心血管保護方面均較傳統用藥有一定的優勢，且無明顯不良反應發生。

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8利拉魯肽臨床研究協作組.利拉魯肽治療2型糖尿病的多中心臨床研究〔J〕.國際內分泌代謝雜志，2012；32(4)：217-22.

9Nauck M，Frid A，Hermansen K，etal.Long-term efficacy and safety comparison of liraglutide，glimepiride and placebo，all in combination with metformin in type 2 diabetes：2-year results from the LEAD-2 study〔J〕.Diabetes Obes Metab，2013；15(3)：204-12.

10Bastard JP，Maachi M，Lagathu C，etal.Recent advances in the relationship between obesity, inflammation, and isulin resistance〔J〕.Eur Cytokine Netw，2006;17(1)：4-12.

R587.4

A

1005-9202(2017)23-5813-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.23.028

吉林省衛生計劃生育委員會資助項目(No.20142007)

杜玉茗(1964-)，女，碩士，主任醫師，碩士生導師，主要從事內分泌代謝病基礎及臨床研究。

〔2017-05-11修回〕

(編輯 袁左鳴/滕欣航)