阿帕替尼治療患者出現甲狀腺功能減退2例

王偉星 胡毅 饒智國 章必成

阿帕替尼治療患者出現甲狀腺功能減退2例

王偉星 胡毅 饒智國 章必成

阿帕替尼 甲狀腺功能減退 酪氨酸激酶抑制劑

病例1：患者男性，51歲。因“診斷右肺癌9個月、乏力2個月”于2017年3月14日就診于解放軍武漢總醫院?；颊?016年6月診斷為右肺鱗癌多發淋巴結、骨轉移。遂行多西他賽聯合順鉑方案（TP）化療3個周期，評效為病情進展；2016年8月行吉西他濱聯合奈達鉑方案（GP）+阿帕替尼治療，因化療不良反應無法耐受，治療未完成，后嘗試繼續行GP方案及單藥吉西他濱化療，仍無法耐受。2016年11月開始服用單藥阿帕替尼，0.5 g/d。2017年1月患者出現明顯乏力，復查胸部CT示肺部腫塊明顯縮小，評效為部分緩解；查甲狀腺功能示：血清游離甲狀腺素（FT4）7.19 pmol/L（↓）、血清游離三碘甲腺原氨酸（FT3）2.91 pmol/L（↓）、甲狀腺素（T4）40.48 nmol/L（↓）、三碘甲狀腺原氨酸（T3）1.07 nmol/L（↓）、促甲狀腺激素（TSH）25.58 μIU/mL（↑）?？紤]甲狀腺功能減退?？诜灱讟分委煟ㄆ鹗紕┝?0 μg/d，每2周增加25 μg/d）。1個月后患者乏力癥狀有所改善，復查甲狀腺功能示：FT4 9.56 pmol/L（↓）、FT3 3.73 pmol/L、T4 62.16 nmol/L（↓）、T3 1.33 nmol/L、TSH 47.95 μIU/mL（↑）。繼續口服阿帕替尼及優甲樂1個月。于2017年3月復查甲狀腺功能示：TSH 19.74 μIU/mL（↑），T3、T4、FT3、FT4均正常，患者乏力癥狀明顯改善。各時間點檢查的甲狀腺功能詳細數據見表1。

表1 各時間點甲狀腺功能指標數據Table 1 Thyroid function data of case 1 in different time points

病例2：患者女性，38歲。因“診斷縱隔神經內分泌癌3年余，顏面部水腫伴乏力1周”于2017年2月26日就診于解放軍武漢總醫院?；颊?014年2月診斷為左上縱隔神經內分泌癌雙鎖骨上淋巴結轉移。行4線方案化療（EP方案4個周期，TP方案6個周期，伊立替康+希羅達2個周期，培美曲塞+奧沙利鉑6個周期），患者逐漸出現雙肺、胸膜轉移。2016年4月開始服用單藥阿帕替尼，評效疾病穩定，主要不良反應為高血壓、聲嘶、手足綜合征等。2017年2月開始出現顏面部水腫，晨起明顯，伴乏力、胸悶、喘氣不適。復查胸部CT提示：心包積液，左側胸腔積液較前增多，左前上縱隔旁腫塊略增大。甲狀腺功能檢查示：TSH＞100.0 μIU/mL（↑）、T3 0.70 nmol/L（↓）、T4 43.27 nmol/L（↓）、FT3 2.20 pmol/L（↓）、FT4 5.64 pmol/L（↓）。考慮甲狀腺功能減退，口服優甲樂治療。用藥1個月后患者乏力癥狀有所改善，2017年3月31日復查胸部CT提示心包積液、胸腔積液較前明顯減少。復查甲狀腺功能示：FT4 15.22 pmol/L、FT3 2.65 pmol/L（↓）、T4 106.80 nmol/L、T3 1.12 nmol/L（↓）、TSH 67.38 μIU/mL（↑）。之后繼續服用阿帕替尼及優甲樂，2017年5月復查甲狀腺功能各指標均正常。

小結阿帕替尼是一種新型的血管內皮生長因子受體-2（vascular endothelial growth factor receptor-2，VEGFR-2）酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKIs），治療晚期胃癌的有效性和安全性均被證明。阿帕替尼常見不良反應為高血壓、蛋白尿和手足綜合征，但可能發生部分少見的不良反應。已知服用某些TKI，如舒尼替尼、索拉非尼等，可能導致甲狀腺功能減退，但阿帕替尼導致該不良反應尚缺乏報道。

抗腫瘤藥物可以導致20%～50%患者引起甲狀腺功能障礙，其中包括部分甲狀腺功能亢進，發生率約為3.3%，以及絕大部分甲狀腺功能減退。其中抗血管生成藥物導致甲狀腺功能減退存在一定的發生幾率。報道最多的為舒尼替尼，發生率為36%～85%，其次為索拉非尼，發生率為18%～36.1%，而貝伐珠單抗報道的甲狀腺功能減退發生率極低［1］。阿帕替尼是國內生產的首個小分子抗血管生成靶向藥物，其主要作用機制為競爭性結合VEGFR-2胞內酪氨酸腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）結合位點，高度選擇性地抑制VEGFR-2酪氨酸激酶活性，阻斷下游信號傳導，抑制酪氨酸激酶的生成從而強效抑制腫瘤血管生成。一項Ⅲ期臨床試驗結果顯示，阿帕替尼試驗組的中位總生存期為6.5個月，較對照組延長了1.8個月（P=0.014 9），死亡風險降低約30%；阿帕替尼試驗組與對照組中位無進展生存時間分別為2.6個月和1.8個月（P＜0.000 1）［2］。基于Ⅱ期及Ⅲ期臨床試驗結果，國家食品藥品監督管理總局（CFDA）于2014年10月17日正式批準阿帕替尼用于晚期胃癌或胃食管結合部腺癌患者的三線及三線以上治療。其常見的不良反應為高血壓、蛋白尿、手足綜合證、乏力、食欲減退和腹瀉。國內外尚缺乏服用阿帕替尼所導致的甲狀腺功能減退的相關報道。

關于抗血管生成藥物導致甲狀腺功能減退的機制尚未完全明確。已知血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）主要存在于正常甲狀腺的上皮細胞中，其參與甲狀腺素的合成和行使功能。VEGF可通過不同的通路對甲狀腺功能及體內激素的維持產生促進和抑制的雙重作用，并使之保持平衡［1］。而VEGFR-TKI打破了這一平衡。有學者分析，TKI誘導甲狀腺功能減退機制可能為：1）降低甲狀腺攝取碘的能力；2）影響甲狀腺中的毛細血管回流，損傷甲狀腺血管；3）抗甲狀腺過氧化物酶抗體的產生或抑制甲狀腺過氧化物酶活性，從而改變T4/T3的代謝；4）最終導致甲狀腺炎或破壞甲狀腺腺體。常用TKI導致甲狀腺功能減退的分子機制（表2）［3］。

表2 不同酪氨酸激酶抑制劑的作用機制［3］Table 2 Mechanisms of different tyrosine kinase inhibitors［3］

越來越多的研究不僅發現TKI可以導致甲狀腺功能減退，而且發現TKI治療期間發生甲狀腺功能減退與患者預后存在聯系。Bailey等［4］的一項回顧性研究中，125例轉移性腎癌患者，其中25例患者發生甲狀腺功能減退（38.5%），13例在治療期間TSH＞10 mIU/L，這部分患者的中位總生存情況明顯好于TSH＜10 mIU/L的患者，但其嚴重程度與生存結果無關。Yimaer等［5］的一項薈萃分析結果顯示，美國食品藥品監督管理局（FDA）已批準的26種不同TKI中，舒尼替尼、索拉非尼、伊馬替尼、帕唑替尼和阿昔替尼與甲狀腺功能減退的發生明確相關，而且在TKI治療期間發生甲狀腺功能減退的患者無進展生存期較長。

有研究表明舒尼替尼治療開始后，發生甲狀腺功能減退的平均時間為第12周至第50周［6］。本研究2例發生甲狀腺功能減退的時間為在服用阿帕替尼治療后的第20周及40周，且甲狀腺功能減退的嚴重程度隨著治療持續時間的增加而增加。所以本研究推測患者出現的甲狀腺功能減退與服用阿帕替尼有關。如能確定阿帕替尼可導致甲狀腺功能減退，其發生機制是否與舒尼替尼等TKI類藥物類似，是否與預后相關，則亟需更多的臨床觀察及前瞻性的研究支持。甲狀腺功能減退所產生的乏力等癥狀明顯降低了患者生存質量。因此，建議針對服用阿帕替尼的患者監測甲狀腺功能，避免或減輕因甲狀腺功能減退所引起的臨床癥狀。

[1]Fallahi P,Ferrari SM,Vita R,et al.Thyroid dysfunctions induced by tyrosinekinaseinhibitors[J].ExpertOpinDrugSaf,2014,13(6):723-733.

[2]Li J,Qin S,Xu J,et al.Apatinib for chemotherapy-refractory advanced metastatic gastric cancer:results from a randomized,placebo-controlled,parallel-arm,phase-trial[J].J Clin Oncol,2013,31(26):3219-3225.

[3]Ahmadieh H,Salti I.Tyrosine kinase inhibitors induced thyroid dysfunction:a review of its incidence,pathophysiology,clinical relevance,and treatment[J].Biomed Res Int,2013,2013(1):725410.

[4]Bailey EB,Tantravahi SK,Poole A,et al.Correlation of degree of hypothyroidism with survival outcomes in patients with metastatic renal cell carcinoma receiving vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors[J].Clin Genitourin Cancer,2015,13(3):e131-137.

[5]Yimaer W,Abudouyimu A,Ye T,et al.Efficacy and safety of vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in the treatment of advanced thyroid cancer:a meta-analysis of randomized controlled trials[J].Oncol Targets Ther,2016,(9):1167-1173.

[6]Brown RL.Tyrosine kinase inhibitor-induced hypothyroidism:incidence,etiology,and management[J].Target Oncol,2011,6(4):217-226.

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.22.697

解放軍武漢總醫院腫瘤科（武漢市430070）

章必成 bichengzhang@hotmail.com

（2017-06-23收稿）

（2017-11-20修回）

（編輯：武斌 校對：孫喜佳）

王偉星 專業方向為肺癌的綜合治療，腫瘤靶向治療以及腫瘤姑息治療等。

E-mail：231288823@qq.com