甲狀腺乳頭狀癌頸側區淋巴結跳躍轉移危險因素分析

胡代星 周靜 蘇新良 吳凱南 何偉 曹益嘉 任浩宇 毛雨 竇怡 彭杰

甲狀腺乳頭狀癌頸側區淋巴結跳躍轉移危險因素分析

胡代星 周靜 蘇新良 吳凱南 何偉 曹益嘉 任浩宇 毛雨 竇怡 彭杰

目的：探討甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）淋巴結跳躍轉移（中央區無淋巴結轉移，頸側區有淋巴結轉移）的規律及危險因素。方法：回顧性分析2013年1月至2016年12月重慶醫科大學附屬第一醫院521例行甲狀腺全切+中央區及頸側區淋巴結清掃的PTC患者的臨床病理資料，分析跳躍轉移的危險因素。結果：本研究PTC跳躍轉移率為8.3%（43/521），腫瘤位于甲狀腺上極（OR=3.401，95%CI：1.770～6.536；P=0.001），年齡＞45歲（OR=2.856，95%CI：1.488～5.482；P=0.002），單側癌（OR=3.424，95%CI：1.182～9.920；P=0.023）是PTC出現頸側區淋巴結跳躍轉移的獨立危險因素。本研究比較cN1b的PTC患者和腫瘤位于甲狀腺上極的cN0 PTC患者跳躍轉移情況，發現腫瘤位于上極cN0的PTC患者出現潛在跳躍轉移的可能性高于cN1b患者（P=0.022）。結論：PTC頸側區淋巴結跳躍轉移并不少見，術前、術中針對頸側區淋巴結轉移狀態的評估很重要，尤其是腫瘤位于上極，年齡＞45歲的單側PTC患者，必要時需行患側頸側區淋巴結清掃。

甲狀腺乳頭狀癌 中央區淋巴結 頸側區淋巴結 跳躍轉移

甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）是最常見的甲狀腺惡性腫瘤，近幾十年來其發病率持續升高［1］。PTC患者大多預后良好，但也可能早期出現頸部淋巴結轉移［2］。有研究報道，20%～90%的PTC患者存在頸部淋巴結轉移，而且此轉移與局部復發、遠處轉移均存在相關性［3］。既往研究報道，甲狀腺癌頸部淋巴結轉移的規律多為先轉移至患側中央區再轉移至患側頸側區、對側中央區及上縱隔淋巴結［4］。但跳躍轉移（即中央區無淋巴結轉移，頸側區有淋巴結轉移）并不少見，有研究報道跳躍轉移的發生率及危險因素，但這些研究的病例數大多較少，不同研究的跳躍轉移危險因素差異較大，且跳躍轉移目前仍然難以預測［5-7］。本研究回顧性分析521例行甲狀腺全切+中央區及頸側區淋巴結清掃的PTC患者的臨床病理資料，探討頸側區淋巴結跳躍轉移的規律及危險因素。

1 材料與方法

1.1 病例資料

回顧性分析2013年1月至2016年12月就診于重慶醫科大學附屬第一醫院行甲狀腺腺葉全切+中央區及頸側區淋巴結清掃的521例PTC患者。所有患者術前均行詳細的臨床體格檢查、甲狀腺彩超、電子纖維喉鏡、甲狀腺功能及甲狀腺自身抗體等檢查。

1.2 方法

1.2.1 納入標準 病歷資料完整，能全面提供患者臨床、病理特征，所有患者均為初次手術，均在術前行細針穿刺活檢或術中冰凍診斷為PTC，術后病理學證實頸側區淋巴結有轉移。

1.2.2 cN0評判標準 1）臨床檢查未觸及腫大淋巴結或腫大淋巴結最大徑＜2 cm，質地柔軟；2）影像學檢查未見腫大淋巴結或腫大淋巴結最大徑＜1 cm，或最大徑為1～2 cm，但縱橫比＞2、外形規則、皮髓質分界清、無沙粒樣細小鈣化、中心性、液化壞死、周邊強化和結旁脂肪間隙消失等［8］。

1.2.3 手術情況 全部研究患者，術前均于甲狀腺實質注射淋巴示蹤劑“納米碳混懸液”，便于術中發現被染色的淋巴結。術中對患側中央區淋巴結常規送冰凍切片檢查，并依據其結果決定是否清掃頸側區淋巴結。本研究患者均行手術治療，手術范圍至少為甲狀腺全切+患側中央區淋巴結清掃+患側頸側區淋巴結（Ⅱ、Ⅲ及Ⅳ區）清掃。患側中央區淋巴結包括喉前淋巴結、氣管前淋巴結及患側氣管旁淋巴結。本研究清掃頸側區淋巴結依據以下幾點：1）術前臨床評估非中央區淋巴結有轉移（cN1b）者；2）術中冰凍切片患側中央區淋巴結轉移≥2枚；3）腫瘤位于甲狀腺上極者；4）探查頸側區淋巴結有陽性發現或納米碳染色的淋巴結。

1.3 統計學分析

采用SPSS 21.0軟件進行統計學分析。計數資料采用χ2檢驗，危險因素的多因素分析采用Logistic回歸分析。以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床病理特征

本研究患者521例，其中男性168例，女性353例。男女比為2.1∶1，平均年齡為（40.8±14.1）歲，腫瘤平均直徑為（20.1±12.6）mm，腫瘤位置位于上極、中部、下極峽部及整個腺葉分別為157、211、100、12、41例。合并慢性甲狀腺炎患者58例，多中心病灶75例，雙側癌130例，包膜外侵147例。跳躍轉移組和非跳躍轉移組中央區淋巴結清掃數分別為（9.8±4.5）枚和（10.7±6.5）枚，跳躍轉移組和非跳躍轉移組頸側區淋巴結清掃數分別為（19.9±1.5）枚和（20.3±12.0）枚，跳躍轉移組和非跳躍轉移組頸側區淋巴結轉移數分別為（2.2±1.5）枚和（4.7±4.9）枚（表1）。

2.2 跳躍轉移影響因素分析

跳躍轉移組年齡為（49.8±14.3）歲，非跳躍轉移組年齡為（39.9±13.8）歲，兩組患者年齡差異具有統計學意義（P＜0.05），單因素分析顯示，甲狀腺乳頭狀癌淋巴結跳躍轉移與腫瘤位于甲狀腺上極、年齡＞45歲及單側癌相關（P＜0.05，表1），而與性別、合并慢性甲狀腺炎、腫瘤直徑、多中心病灶、包膜外侵無相關性（P＞0.05）。

表1 甲狀腺乳頭狀癌頸側區淋巴結跳躍轉移危險因素的分析Table 1 Analysis of risk factors for skip metastasis in the lateral lymph node of PTC patients

多因素分析發現腫瘤位于甲狀腺上極（OR=3.401，95%CI：1.770～6.536；P=0.001），年齡＞45 歲（OR=2.856，95%CI：1.488～5.482；P=0.002），單側癌（OR=3.424，95%CI：1.182～9.920；P=0.023）是甲狀腺乳頭狀癌患者出現頸側區淋巴結跳躍轉移的獨立危險因素（表2）。

甲狀腺癌頸側區淋巴結跳躍轉移區域的分布情況：跳躍轉移組43例（8.3%），其中出現單個側區轉移者27例（63.0%），單一有Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ區轉移者分別為：10、15、2例。同時出現兩個區域轉移者15例（35.0%），其中Ⅱ區+Ⅲ區、Ⅱ區+Ⅳ區、Ⅲ區+Ⅳ區轉移者分別為6、1、8例，同時有Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ區轉移者為1例（2%）（表3）。腫瘤位于甲狀腺上極患者共25例（表4），其中15例（60.0%）出現Ⅱ區淋巴結轉移。腫瘤位于甲狀腺中部及下極患者共15例（表5），15例患者（100.0%）均為Ⅲ區淋巴結轉移，其余3例跳躍轉移患者腫瘤幾乎占據整個腺葉。全組共370例為cN0患者，151例為cN1，cN1的PTC患者中cN1b者為127例，其中9例（7.1%）出現跳躍轉移。cN0的PTC患者腫瘤位于甲狀腺上極者108例，其中出現跳轉轉移者18例（16.7%）。位于甲狀腺上極的cN0患者出現潛在跳躍轉移的可能性高于cN1b患者（P=0.022，表6）。

表3 頸側區淋巴結跳躍轉移的分布情況Table 3 Distribution of skip metastasis

表4 腫瘤位于甲狀腺上極跳躍轉移分布情況Table 4 Distribution of skip metastasis when tumor is located in the upper lobe of the thyroid

表5 腫瘤位于甲狀腺中部及下極跳躍轉移分布情況Table 5 Distribution of skip metastasis when tumor is located in the middle and lower lobe of the thyroid

表6 cN1b甲狀腺乳頭狀癌患者及cN0腫瘤位于甲狀腺上極患者淋巴結跳躍轉移情況Table 6 Skip metastases of cN1b PTC patients and cN0 patients with tumor in the upper lobe of the thyroid

3 討論

PTC為預后相對良好的惡性腫瘤，但頸部淋巴結轉移也很多見，淋巴結轉移是否影響患者的總生存率目前仍有爭議［9］，初診時有淋巴結轉移患者的局部復發率顯著高于無淋巴結轉移患者［3，10］，而且二次手術可能帶來嚴重的并發癥［11］。所以臨床需要重視PTC初診治療的徹底性。有研究提示，PTC頸部淋巴轉移先轉移至中央區，再轉移至頸側區［12］。有研究報道，頸側區淋巴結轉移以Ⅲ、Ⅳ區最多見，Ⅱ、Ⅴ區較少［13］。但跳躍轉移（中央區淋巴結無轉移，頸側區淋巴結有轉移）并不少見，有研究提示的跳躍轉移發生率約為3.0%～21.8%［14-15］，本研究跳躍轉移率為8.3%（43/521）。

本研究發現，腫瘤位于甲狀腺上極是PTC出現頸側區淋巴結跳躍轉移的獨立危險因素，Lee等［7］的研究有相同結論。本研究還發現單側癌是PTC出現跳躍轉移的獨立危險因素，雙側癌的腫瘤細胞均可以通過各自的淋巴引流途徑轉移至中央區淋巴結，增加了中央區轉移的風險，一定程度上減少了跳躍轉移的出現。同時本研究發現年齡＞45歲為出現跳躍轉移的獨立危險因素。年齡一直都被認為是甲狀腺癌淋巴結轉移的危險因素，彭喆等［16］報道年齡≤45歲為中央區淋巴結轉移的危險因素，但目前尚無年齡與跳躍轉移相關的報道。本研究跳躍轉移患者年齡為（49.8±14.3）歲，比非跳躍轉移組年齡為（39.9±13.8）歲，平均年齡約為10歲。本研究未發現跳躍轉移與性別、腫瘤直徑、合并慢性甲狀腺炎、多中心病灶、包膜外侵存在相關性（均P＞0.05）。伴行于甲狀腺上動脈的淋巴管主要收集甲狀腺上極的淋巴引流，并經頸側區淋巴結匯入靜脈系統，而伴行甲狀腺下動脈的淋巴管主要收集甲狀腺中部及下極的淋巴引流，經氣管旁淋巴結匯入頸側區淋巴結再匯入靜脈系統［17］。Lei等［18］研究提示，腫瘤位于甲狀腺上極是出現頸側區淋巴結轉移的獨立危險因素，該研究450例PTC患者中39例出現跳躍轉移，其中37例腫瘤位于甲狀腺上極。解剖學觀察到甲狀腺上極腫瘤離頸側區淋巴結更近，而距氣管前、氣管旁淋巴結較遠。本研究25例跳躍轉移患者腫瘤位于甲狀腺上極，其中15例出現患側Ⅱ區淋巴結轉移，該現象提示Ⅱ區淋巴結可能是位于甲狀腺上極的PTC的第一站轉移淋巴結。Kwak等［19］研究報道，腫瘤位于甲狀腺上極是頸側區淋巴結轉移的危險因素。本研究前期發現，腫瘤位于甲狀腺上極與頸側區淋巴結轉移及跳躍轉移均有相關性，且現行cN0標準的準確性不高［20-21］，所以對位于甲狀腺上極的cN0的PTC患者也行了頸側區淋巴結清掃。本研究比較cN1b的PTC患者和腫瘤位于甲狀腺上極的cN0的PTC患者跳躍轉移情況，發現腫瘤位于上極的cN0的PTC患者出現潛在的跳躍轉移可能性高于cN1b患者（P=0.022）。臨床上針對cN0的PTC患者，若術中冰凍中央區淋巴結陰性一般不行頸側區淋巴結清掃，但上述甲狀腺上極的cN0的PTC患者仍有很多跳躍轉移的情況，提示若不行頸側區淋巴結清掃，潛在的跳躍轉移可能是淋巴結復發的根源，所以腫瘤位于甲狀腺上極也是本研究對cN0的PTC患者行預防性頸側區淋巴結清掃的重要依據之一。

本研究15例位于中部或下極的腫瘤出現跳躍轉移，均為患側Ⅲ區轉移。該現象提示收集甲狀腺中份及下份的淋巴引流中可能有短路途徑，致使淋巴轉移直接到Ⅲ區淋巴結，而不經氣管前及氣管旁淋巴結。雖然淋巴引流的短路途徑可以部分解釋腫瘤位于甲狀腺中部或下極的跳躍轉移現象，但此現象也可能與中央區清掃不徹底導致該區淋巴結假陰性有關。

PTC頸側區淋巴結跳躍轉移的概念可能并不準確，目前將這種現象描述為中央區淋巴結無轉移，頸側區淋巴結有轉移。因PTC的淋巴引流網絡復雜，目前尚無文獻準確描述頸部具體的淋巴引流途徑，也無文獻報道PTC一定先出現中央區轉移，而頸側區淋巴結轉移一定發生在中央區轉移之后。所以不宜將肺癌和結直腸癌的跳躍轉移概念直接用在甲狀腺癌上［22-23］。

PTC淋巴結跳躍轉移的現象并不少見，本研究發現該現象與某些臨床病理因素有關，如腫瘤位于甲狀腺上極、年齡＞45歲、單側癌等，但臨床仍需要在術前行詳細的臨床體檢和影像學檢查，如甲狀腺彩超、甲狀腺超聲造影、頸部CT等對頸側區淋巴結進行評估，或術中探查可疑的患側頸側區淋巴結。雖然尚無文獻報道跳躍轉移是否影響PTC患者的預后，但仍然需要重視該現象，因為頸側區淋巴結轉移是PTC局部復發及遠處轉移的危險因素，而初診手術對淋巴結的徹底清掃對患者是有益的。本研究屬于回顧性分析，具有一定局限性，且隨訪時間較短，亟需更長時間的隨訪以明確跳躍轉移與PTC患者預后的關系。

綜上所述，本研究PTC頸側區淋巴結跳躍轉移率為8.3%，建議臨床術前或術中詳細評估患者的頸側區淋巴結狀態，評估是否存在跳躍轉移，尤其是年齡＞45歲，腫瘤位于甲狀腺上極的單側癌患者，對此類患者必要時需行患側頸側區淋巴結清掃。

[1]Davies L,Welch HG.Current thyroid cancer trends in the United States[J].JAMA Otolaryng Head Neck Surg,2014,140(4):317-322.

[2]Randle RW,Bushman NM,Orne J,et al.Papillary thyroid cancer:the good and bad of the"good cancer"[J].Thyroid:Offic J Am Thyro Assoc,2017,27(7):902.

[3]Podnos YD,Smith D,Wagman LD,et al.The implication of lymph node metastasis on survival in patients with well-differentiated thyroid cancer[J].Am Surg,2005,71(9):731-734.

[4]Machens A,Hinze R,Thomusch O,et al.Pattern of nodal metastasis for primary and reoperative thyroid cancer[J].World J Surg,2002,26(1):22-28.

[5]Uruno T,Miyauchi A,Shimizu K,et al.Usefulness of thyroglobulin measurement in fine-needle aspiration biopsy specimens for diagnosing cervical lymph node metastasis in patients with papillary thyroid cancer[J].World J Surg,2005,29(4):483-485.

[6]Lim YC,Koo BS.Predictive factors of skip metastases to lateral neck compartment leaping central neck compartment in papillary thyroid carcinoma[J].Oral Oncol,2012,48(3):262-265.

[7]Lee YS,Shin SC,Lim YS,et al.Tumor location-dependent skip lateral cervical lymph node metastasis in papillary thyroid cancer[J].Head&Neck,2014,36(6):887-891.

[8]Kouvaraki MA,Shapiro SE,Forange BD,et al.Role of preoperative ultrasonography in the surgical management of patients with thyroid cancer[J].Surg,2003,(134):946-955.

[9]Lundgren CI,Hall P,Dickman PW,et al.Clinically significant prognostic factors for differentiated thyroid carcinoma:a populationbased,nested case-control study[J].Cancer,2006,106(3):524-531.

[10]Chow SM,Law SC,Chan JK,et al.Papillary microcarcinoma of the thyroid-Prognostic significance of lymph node metastasis and multifocality[J].Cancer,2003,98(1):31-40.

[11]Nixon IJ,Wang LY,Ganly I,et al.Outcomes for patients with papillary thyroid cancer who do not undergo prophylactic central neck dissection[J].The Bri J Surg,2016,103(3):218-225.

[12]Huang H,Xu ZG,Wang XL,et al.Analysis of the patterns of cervical lymph node recurrence in patients with cN0 papillary thyroid carcinoma after central neck lymph node dissection[J].Chin J Oncol,2015,37(10):771-775.[黃輝,徐震綱,王曉雷,等.淋巴結臨床陰性甲狀腺乳頭狀癌中央區淋巴結清掃后頸部復發模式分析[J].中華腫瘤雜志,2015,37(10):771-775.]

[13]Roh JL,Kim JM,Park CI.Lateral cervical lymph node metastases from papillary thyroid carcinoma:pattern of nodal metastases and optimal strategy for neck dissection[J].Ann Surg Oncol,2008,15(4):1177-1182.

[14]Park JH,Lee YS,Kim BW,et al.Skip lateral neck node metastases in papillary thyroid carcinoma[J].World J Surg,2012,36(4):743-747.

[15]Chung YS,Kim JY,Bae JS,et al.Lateral lymph node metastasis in papillary thyroid carcinoma:results of therapeutic lymph node dissection[J].T Thyroid:Offic J Am Thyro Assoc,2009,19(3):241-246.

[16]Peng Z,Tian W,Yao J,et al.Clinical study of central lymph node dissection in patients with cN0 papillary thyroid carcinoma[J].Chin J Bases Clin General Surg,2014,45(5):618-622.[彭喆,田文,姚京,等.cN0甲狀腺乳頭狀癌行中央區頸淋巴結清掃術的臨床研究[J].中國普外基礎與臨床雜志,2014,45(5):618-622.]

[17]Likhterov I,Reis LL,Urken ML.Central compartment management in patients with papillary thyroid cancer presenting with metastatic disease to the lateral neck:anatomic pathways of lymphatic spread[J].Head&Neck,2017,39(5):853-859.

[18]Lei J,Zhong J,Jiang K,et al.Skip lateral lymph node metastasis leaping over the central neck compartment in papillary thyroid carcinoma[J].Oncot,2017,8(16):27022-27033.

[19]Kwak JY,Kim EK,Kim MJ,et al.Papillary microcarcinoma of the thyroid:predicting factors of lateral neck node metastasis[J].Ann Surg Oncol,2009,16(5):1348-1355.

[20]Sun RH,Pan XJ,Su XL,et al.Characteristics related to lymph node metastasis and strategy of lymph node dissection in papillary thyroid carcinoma[J].China Oncol,2016,26(1):80-87.[孫榮華,潘先均,蘇新良,等.甲狀腺乳頭狀癌頸部淋巴結轉移特點及清掃策略[J].中國癌癥雜志,2016,26(1):80-87.]

[21]Ren GS,Su XL.Selection of neck dissection to differentiated thyroid carinoma[J].Chin J Bases Clin General Surg,2010,17(8):765-767.[任國勝,蘇新良.分化型甲狀腺癌頸淋巴結清掃術式的選擇[J].中國普外基礎與臨床雜志,2010,17(8):765-767.]

[22]Li H,Hu H,Wang R,et al.Lung adenocarcinoma:are skip N2 metastases different from non-skip[J]?J Thorac Cardiovasc Surg,2015,150(4):790-795.

[23]Bao F,Zhao LY,Balde AI,et al.Prognostic impact of lymph node skip metastasis in StageⅢcolorectal cancer[J].Colorectal Dise,2016,18(9):O322-329.

Predictive factors of skip metastasis to lateral with leaping central lymph node in papillary thyroid carcinoma

Daixing HU,Jing ZHOU,Xinliang SU,Kainan WU,Wei HE,Yijia CAO,Haoyu REN,Yu MAO,Yi DOU,Jie PENG

Department of Endocrinology and Breast Surgery,the First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University,Chongqing 400016,China

Xinliang SU;E-mail:suxinliang@21cn.com

Objective:To retrospectively analyze the regularity and risk factors of skip metastasis(central lymph node negative and lateral lymph node positive)in papillary thyroid carcinoma(PTC).Methods:A total of 521 PTC patients underwent total thyroidectomy and central plus lateral lymph node dissection at The First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University from January 2013 to December 2016.Clinicopathological characteristics of the patients were collected and analyzed.Results:Skip metastasis rate of PTC was 8.3%(43/521).Tumors in the upper lobe(OR=3.401,95%CI:1.770-6.536;P=0.001)and in the lateral part(OR=3.424,95%CI:1.182-9.920;P=0.023)of the thyroid,as well as age above 45(OR=2.856,95%CI:1.488-5.482;P=0.002),were independent risk factors for skip metastases for this disease.Clinically node-negative(cN0)PTC patients with tumors in the upper lobe had higher possibility of skip metastases than those with clinically involved lateral neck nodes(cN1b)(P=0.022).Conclusion:Skip metastasis of PTC is not uncommon.Thus,preoperative clinical assessment and imaging examination for lateral lymph node is necessary,especially for PTC patients who are above 45 years old and with tumors in the upper lobe and/or unilateral area of thyroid.The lateral lymph node dissection should be performed when necessary.

papillary thyroid carcinoma,central lymph node,lateral lymph node,skip metastasis

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.22.758

重慶醫科大學附屬第一醫院內分泌乳腺外科（重慶市400016）

蘇新良 suxinliang@21cn.com

（2017-07-05收稿）

（2017-09-28修回）

（編輯：孫喜佳 校對：鄭莉）

胡代星 專業方向為甲狀腺疾病的診斷及治療。

E-mail：hudaixing523@163.com