惡性腫瘤患者合并侵襲性念珠菌感染的預后因素分析*

李丁 張青 白長森 張文芳 鄭珊 李崢 張鵬

·臨床研究與應用·

惡性腫瘤患者合并侵襲性念珠菌感染的預后因素分析*

李丁 張青 白長森 張文芳 鄭珊 李崢 張鵬

目的：分析并探討造成惡性腫瘤患者合并侵襲性念珠菌感染的原因，為改善其預后提供理論依據。方法：回顧性分析2013年12月至2015年12月天津醫科大學腫瘤醫院發生的侵襲性念珠菌感染的惡性腫瘤患者臨床資料，采用Fisher's精確概率法對預后相關因素進行分析，應用Logistic回歸分析造成不良預后的獨立危險因素。結果：共125例惡性腫瘤患者合并侵襲性念珠菌感染，主要病原菌為白色念珠菌（42.4%），非白色念珠菌中主要為光滑念珠菌（21.6%），近平滑念珠菌（16.8%）及熱帶念珠菌（10.4%），主要感染部位為腹腔（51.2%）；侵襲性念珠菌感染歸因病死率為26.4%，氮質血癥、體腔置管（≥2根）、抗真菌治療的延遲及合并細菌性感染是預后不良的獨立危險因素，而首次念珠菌培養陽性前30 d內手術則是保護因素。結論：惡性腫瘤患者合并侵襲性念珠菌感染病死率較高，在臨床工作中應對相應危險因素積極干預，并及時開展抗真菌治療，改善預后。

念珠菌 侵襲性感染 惡性腫瘤 預后 危險因素

侵襲性念珠菌感染已成為全球最嚴重，治療費用最高的院內感染性疾病之一［1-2］。在部分地區，念珠菌造成的血流感染已躍居原發性血流感染的首位，病死率超過40%［1-2］。惡性腫瘤患者作為侵襲性念珠菌感染的高危人群，合并感染后死亡率可達60%以上，分析相關預后因素有利于及時發現預后不良的患者，早期干預并改善預后，然而相關研究較少，且研究結果隨地域、人群、時間甚至研究方案的不同而變化。因此，針對不同人群的監測分析顯得尤為重要［1］。本研究回顧性分析2013年12月至2015年12月125例合并侵襲性念珠菌感染的惡性腫瘤患者臨床資料，回顧性分析其影響預后的相關危險因素，旨在通過對該類患者的生存分析，及時開展干預，從而為改善患者的預后提供幫助。

1 材料與方法

1.1 病例資料

回顧性分析天津醫科大學腫瘤醫院2013年12月至2015年12月發生侵襲性念珠菌感染的惡性腫瘤患者臨床資料，通過對生存和死亡患者的各種臨床資料比較，尋找造成預后不良的危險因素。納入標準：2013年12月至2015年12月間本院確診為合并侵襲性念珠菌感染的惡性腫瘤患者。惡性腫瘤及類型的確定依據病理檢測結果，侵襲性念珠菌感染的確定依據微生物學檢測結果，即至少一次從患者無菌部位獲得的標本中（血液、封閉體腔的穿刺液等）培養出念珠菌，或直接鏡檢發現孢子或菌絲；排除同一部位感染2種或以上念珠菌，以及復發性感染（確診后至少間隔1個月以上再次被確診為侵襲性念珠菌感染）。最終125例患者納入本研究。本研究通過天津醫科大學腫瘤醫院倫理委員會批準且獲得被研究對象或其家屬知情同意。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 收集內容為患者相關因素，包括性別、年齡、首次念珠菌培養陽性時的住院天數、是否發生腫瘤遠處臟器轉移、首次培養陽性前后各48 h內是否存在低蛋白血癥（血清白蛋白≤30 g/L）、氮質血癥（血清肌酐≥133 μmol/L，＜445 μmol/L）、中性粒細胞減少（＜1.5×109/L）；治療相關因素，包括侵入性操作（完全腸外營養、機械通氣及導管留置）、首次培養陽性前30 d手術及化療史、抗真菌治療是否延遲（首次培養陽性到開始抗真菌治療＞8 h）、是否ICU入住≥3天；感染相關因素，包括感染部位、是否為非白色念珠菌感染、是否合并細菌性感染；腫瘤相關因素，即患者腫瘤類型；統計侵襲性念珠菌感染的歸因病死率，歸因病死判斷標準參考文獻報道［3］。

1.2.2 實驗方法 嚴格按照操作規程收集標本。血液及無菌體液標本首先利用BACTEC FX及9120全自動血培養儀，購自美國BD公司。進行35℃孵育監測，陽性結果的標本涂片行革蘭染色鏡檢后以初級報告形式通知臨床，同時接種沙氏培養基，35℃孵育24～48 h；其他標本如分泌物及組織標本按規程接種于沙氏培養基，35℃24～48 h后觀察，對可疑菌落進行革蘭染色鏡檢后以初級報告形式通知臨床。挑取沙氏培養基上純培養菌落，采用Vitek2-Compact購自法國生物-梅里埃公司，進行菌種鑒定。

1.2.3 質量控制 使用白色念珠菌ATCC14053對Vitek2-Compact系統專用鑒定卡進行質控，每批新到及新批次的鑒定卡均進行質控，質控方法與患者標本的菌株鑒定方法一致，結果均在質控范圍內。

1.3 統計學分析

采用Fisher's確切概率法對分類變量進行分析，Logistic回歸模型計算相關風險因素的OR值及95%CI。所有檢驗均為雙側鑒定。以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 病原菌分布及感染部位

根據納入標準及臨床資料收集情況，共125例合并侵襲性念珠菌感染的惡性腫瘤患者納入本次研究，白色念珠菌占所有感染菌的首位，共53株（42.4%），其次為光滑念珠菌27株（21.6%），近平滑念珠菌21株（16.8%），熱帶念珠菌13株（10.4%），無名念珠菌4株（3.2%），葡萄牙念珠菌3株（2.4%），克柔念珠菌2株（1.6%）及其他念珠菌2株（1.6%）；最常見感染部位為腹腔，其余依次為血液、盆腔、胸腔及膽系感染。共30例（24.0%）患者在念珠菌感染同時合并細菌性感染，包括17例腹腔感染、6例胸腔感染、5例膽系感染及2例盆腔感染；除膽系感染以光滑念珠菌為主，其它部位主要感染菌仍為白色念珠菌，造成不同部位感染的病原菌分布無顯著性差異（表1）。

表1 不同感染部位念珠菌的病原菌分布Table 1 Distribution of Candida spp.in different infection locations

2.2 患者臨床特征

125例合并侵襲性念珠菌感染的患者中，中位年齡為63（1～85）歲，其中5例＜10歲。首次培養陽性時中位住院時間為22（12～56）d。不同預后患者的臨床特征，包括患者相關特征、治療相關情況、感染相關情況及腫瘤類型（表2）。

表2 合并侵襲性念珠菌感染的惡性腫瘤患者預后相關因素分析Table 2 Characteristics associated with the prognosis of patients with candidiasis infection

2.3 侵襲性念珠菌感染歸因病死率及預后相關因素分析

125例患者中33例在首次念珠菌培養陽性后30 d內死亡，侵襲性念珠菌感染歸因病死率為26.4%；Fisher's確切概率分析發現，感染部位及腫瘤類型對預后沒有顯著影響，而高齡（≥65歲）、長期住院（≥30 d）、腫瘤遠處轉移、低蛋白血癥、氮質血癥、中性粒細胞減少、體腔置管（≥2根）、機械通氣、手術、抗真菌治療的延遲，合并細菌性感染影響著患者的生存率（表2）；將P＜0.05的因素納入Logistic回歸方程分析，發現氮質血癥、體腔置管（≥2根）、抗真菌治療的延遲、合并細菌性感染是造成預后不良的獨立危險因素，而首次念珠菌培養陽性前30 d內手術為保護因素（表3）。

表3 侵襲性念珠菌感染預后危險因素的Logistic回歸分析Table 3 Logistic analyses for the risk factors of invasive candidiasis prognosis

3 討論

本研究通過對125例合并侵襲性念珠菌感染的惡性腫瘤患者臨床資料進行分析，進一步明確了該類感染的病原菌分布、感染部位、感染患者的性別、年齡、潛在疾病等流行病學情況，通過統計學分析得到造成不良預后的獨立危險因素，為早期干預改善預后提供了理論依據。

在本研究中，造成感染的首位病原菌仍為白色念珠菌，與其他報道相似；但值得注意的是，光滑念珠菌占非白色念珠菌感染的首位，在膽系感染中甚至超過白色念珠菌的感染率，這與其他報道中近平滑念珠菌是亞洲及拉丁美洲非白色念珠菌感染的首位病原菌有所不同；有研究發現，光滑念珠菌感染率的上升與唑類抗真菌藥物的使用相關，歐洲及北美地區唑類藥物使用廣泛，其光滑念珠菌的感染率長期處于較高水平，而本研究中光滑念珠菌的感染是否也與唑類藥物使用相關，還有待于進一步研究［1，4］。此外，本研究還發現，腹腔是最主要的感染部位，可能與上消化道尤其是胃腸道念珠菌定植較多有關。據報道，胃十二指腸中的念珠菌分離率為41%、小腸為35%、結直腸為12%，而闌尾則不足5%；本研究中胃癌是最常見的腫瘤類型，相應部位腫瘤或手術使黏膜變得脆弱易受損，病原菌容易移位，從而造成腹腔感染［5］。

本研究中念珠菌感染歸因病死率為26.4%，與其他報道相似［5-8］。通過分組研究，發現患者相關因素中氮質血癥是造成預后不良的獨立危險因素，可能與腎功能失代償期的抗真菌治療有關。抗真菌藥物的腎毒性會加劇患者腎功能的惡化從而導致不良預后，因此對該類患者進行抗真菌治療時，應密切關注腎功能，積極糾正氮質血癥，提高患者生存率。

在治療相關因素中，體腔置管2根及以上患者的生存率明顯低于其他患者，是預后不良的獨立危險因素，可能與念珠菌在人工材料表面容易形成具侵襲性和耐藥性的生物膜特性相關，拔出導管使得生物膜形成減少，感染灶內的病原菌更易被清除，因此在考慮患者發生侵襲性念珠菌感染時，應盡早拔出或更換體腔的留置管［9］。但本研究未能證實中心靜脈導管的留置、拔出或更換與不良預后的相關性，而之前的報道對此與預后關系的評價也存在爭議。推測與感染部位相關，拔出或更換中心靜脈導管的受益人群最可能為導管相關性血流感染患者，而本研究中以腹腔感染為主［7，10］。抗真菌治療的延遲能增加念珠菌性血流感染的病死率，本研究也證實如果延遲8 h進行抗真菌治療，將明顯增加病死率，是預后不良的獨立危險因素。近期有研究發現，棘白素類藥物的使用能夠減少、延遲治療造成的死亡，使得治療時間與預后的無顯著相關性。但是，對于發生膿毒癥的患者，及時足量的抗真菌治療仍能顯著降低病死率［5，11-12］。有報道顯示，ICU入住患者相關感染病死率可高達70%以上。但在此次研究中，ICU入住超過3 d（包括3 d）的患者病死率并未增加，這可能與納入不同研究項目的人群不同，以及不同醫療機構ICU收入患者的病情不同有關［6］。值得注意的是，手術作為侵襲性念珠菌的易感因素之一，在本次研究中被證實為該類疾病預后的獨立保護因素，分析認為這可能是由于能夠行手術治療的患者往往處于早期，尚未對機體造成嚴重傷害，出現侵襲性念珠菌感染后，機體能夠較好發揮抵御作用，并非手術本身改善了預后［3，9］。此外，完全腸外營養作為造成侵襲性念珠菌感染的危險因素，并不增加患者病死率，與不良預后無顯著相關性。

不同的感染部位及腫瘤類型對歸因病死率無顯著影響，惡性腫瘤患者一旦發生侵襲性念珠菌感染，不論何種感染部位均存在較高的病死率，需要提高警惕。雖然有報道非白色念珠菌的毒性、耐藥性高于白色念珠菌，抗真菌治療容易失敗［13］。但本研究未發現非白念株菌的感染能夠增加病死率，亟需進一步研究對此進行確認。合并細菌性感染是增加歸因病死率的獨立危險因素，這與此類感染治療困難，抗生素與抗真菌藥物的聯合使用毒性較大，容易誘導耐藥菌株的產生存在一定聯系，在治療過程中應密切關注藥敏結果，及時調整用藥。

綜上所述，較差的身體基礎條件（氮質血癥）、不當的治療措施（體腔置管≥2根、抗真菌治療的延遲）、合并細菌性感染均會造成不良預后。在臨床工作中應對此積極干預，如糾正氮質血癥、減少體腔內置管、及時開展有效的抗真菌治療等，為改善此類患者的預后贏得機會。本研究亟需擴大范圍，開展多中心聯合研究，以減少分析中存在的偏倚，并從個體化差異及分子生物學角度進一步探討造成不良預后的原因，旨在為臨床治療提供更多地幫助。

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Predictors for the mortality of malignant tumor patients with invasive candidiasis

Ding LI,Qing ZHANG,Changsen BAI,Wenfang ZHANG,Shan ZHENG,Zheng LI,Peng ZHANG

Department of clinical laboratory,Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital,National Clinical Research Center for Cancer,Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy,Tianjin,Tianjin 300060,China

Peng ZHANG;E-mail:laopang.56@163.com

Objective:To evaluate the predictors for the mortality of patients with malignant tumor and invasive candidiasis in order to contribute to the strategies of prognosis improvement.Methods:This retrospective study includes patients with malignant tumor and invasive candidiasis who were hospitalized during 2013 to 2015.Their clinical characteristics,medication treatment,types of tumor,and mortality rate were collected and analyzed.Categorical data were analyzed by the Fisher's exact test.Factors with aPvalue＜0.05 were included in the multivariate Logistic regression model to determine the independent risk factors.Results:A total of 125 patients with malignant tumor with invasive candidiasis were included.The major pathogen was still Candida albicans,which caused 42.4%of the infections,followed by Candida glabrate(21.6%),Candida parapsilosis(16.8%),and Candida tropicalis(10.4%).Abdominal candidiasis(51.2%)was the most common type of infection.The crude mortality rate for invasive candidiasis was 26.4%.Azotemia,more than two indwelling catheters,delayed antifungal treatment,and combination with bacterial infections were the independent risk factors for the death of patients with malignant tumor and invasive candidiasis as compared with the survival group.Surgery within 30 days before diagnosing candidiasis was confirmed to be a protective factor for prognosis.Conclusion:Invasive candidiasis among patients with malignant tumor induced a high mortality rate.The data on the predictors for death may be valuable in developing strategies for prognosis improvement.

Candida,invasive infections,malignant tumor,prognosis,risk factors

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.22.291

天津醫科大學腫瘤醫院檢驗科，國家腫瘤臨床醫學研究中心，天津市腫瘤防治重點實驗室，天津市惡性腫瘤臨床醫學研究中心（天津市300060）

*本文課題受國家自然科學基金項目（編號：81302250，81372307）和天津醫科大學基金項目（編號：2016KYZQ03）資助

張鵬 laopang.56@163.com

This work was supported by National Natural Science Foundation of China(No.81302250 and 81372307)and the grants from the Tianjin Medical University(No.2016KYZQ03)

（2016-11-08收稿）

（2017-08-08修回）

（編輯：鄭莉 校對：武斌）

李丁 專業方向為檢驗醫學。

E-mail：lidingly@126.com