高劑量達托霉素挽救性治療血液病感染19例臨床觀察

劉 毅，鄭培浩，岑 堅，李 莉，趙德峰，尹文杰，錢李仁，馬媛媛，王立新，沈建良

高劑量達托霉素挽救性治療血液病感染19例臨床觀察

劉 毅，鄭培浩，岑 堅，李 莉，趙德峰，尹文杰，錢李仁，馬媛媛，王立新，沈建良

目的觀察高劑量達托霉素挽救性治療血液病感染患者的臨床療效及安全性。方法回顧性分析19例血液病感染患者使用達托霉素挽救性治療(劑量＞6 mg/kg)的臨床資料。感染類型包括多發皮膚軟組織感染11例、導管相關血流感染1例、肝膿腫1例、長期發熱可疑血流感染6例。結果達托霉素中位劑量7.8(6.3～10.4)mg/kg，中位療程9(2～82)d。治愈8例，改善4例，失敗3例，無法評價4例，臨床有效率63.2%。感染類型、粒細胞缺乏及達托霉素劑量與療效無關，而達托霉素療程與療效有關。除1例因肌酸磷酸激酶升高停止用藥外，其余患者均耐受性良好。結論高劑量達托霉素挽救性治療血液病感染患者，具有較好的臨床療效和安全性。

達托霉素；感染；血液??；挽救性治療；療效

血液病患者由于疾病本身和放化療而致免疫缺陷、粒細胞缺乏、皮膚黏膜屏障受損，以及廣泛留置深靜脈導管等原因，極易發生各種感染[1]。達托霉素為環脂肽類抗生素，對革蘭陽性菌(Gram-positive bacteria，G＋)有濃度依賴性殺菌作用，被國外指南推薦治療由敏感G＋引起的復雜皮膚和皮膚軟組織感染(劑量4 mg/kg)、金黃色葡萄球菌引起的血流感染及右心感染性心內膜炎(劑量6 mg/kg)[2-3]。但該藥在中國人群中的使用情況報道甚少，尤其是高劑量(劑量＞6 mg/kg)使用的有效性和安全性尚鮮見報道。本研究對海軍總醫院血液科使用高劑量達托霉素治療的19例確診或疑診G＋感染患者進行評估，分析達托霉素用于挽救性治療(劑量＞6 mg/kg)的臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 資料

1.1.1 一般資料 回顧性分析2014年1月—2016年1月在海軍總醫院血液科確診或疑診G＋感染，使用糖肽類(萬古霉素、替考拉寧)和(或)口惡唑烷酮類(利奈唑胺)抗生素治療無效或療效欠佳，挽救性接受達托霉素(daptomycin，美國Hospiral Inc.生產)靜脈治療的血液病患者19例。在使用達托霉素前，14例(73.7%)使用過萬古霉素，11例(57.9%)使用過替考拉寧，5例(26.3%)使用過利奈唑胺治療，中位療程12.5(3～145)d。其中，18例1～3種上述藥物治療無效；1例肝膿腫患者在病灶吸收緩慢情況下更換達托霉素治療。

1.1.2 感染類型及臨床特征 患者原發血液病分別為骨髓增生異常綜合征8例，急性非淋巴細胞白血病化療后粒細胞缺乏期7例，重型再生障礙性貧血2例，急性非淋巴細胞白血病自體骨髓移植粒細胞缺乏期1例，急性淋巴細胞白血病同胞全合造血干細胞移植術后復發期1例。15例(78.9%)存在粒細胞缺乏(＜0.5×109/L)，粒細胞持續缺乏中位時間35(5～330)d。10例(52.6%)有中心靜脈置管(經外周靜脈插入的中心靜脈導管8例、鎖骨下靜脈導管2例)；7例在血培養陽性或體溫控制不佳時拔除，中位拔除時間9(5～63)d(表1)。19例均以發熱為首發癥狀，熱型以高熱為主，中位體溫39.2(37.8～41.0)℃。感染類型包括多發皮膚軟組織感染11例、導管相關血流感染1例、肝膿腫1例、長期發熱可疑血流感染6例。所有患者均多次行血培養檢查，除1例導管相關血流感染患者血培養和1例肝膿腫患者超聲引導下抽膿液培養出溶血性葡萄球菌(耐甲氧西林)外，其余患者均未培養出G＋。

1.2 方法

1.2.1 研究方法 19例均給予達托霉素500 mg靜脈給藥、1/d，且接受達托霉素治療至少48 h。收集患者臨床數據，包括一般情況、原發疾病、感染類型、感染病原體、使用達托霉素前的抗生素治療、達托霉素的應用方案和療效、合并用藥情況、不良事件等。

1.2.2 療效評估 療效評價標準依照《抗菌藥物臨床試驗技術指導原則》[4]，臨床療效分為臨床有效(治愈和改善)和臨床無效(失敗和無法評價)。臨床有效率(%)＝(治愈＋改善)/(治愈＋改善＋失?。珶o法評價)×100%。記錄達托霉素使用過程中出現的任何臨床不良事件和實驗室檢查異常結果，與達托霉素的關聯性進行評價；并對所有不良事件的嚴重程度進行判斷，進行安全性評價。以患者不同感染類型(11例皮膚組織感染和6例血流感染)、有無粒細胞缺乏(15例有、4例無)，達托霉素使用劑量(9例＞8 mg/kg、10例≤8 mg/kg)和達托霉素使用療程(9例＞9 d、10例≤9 d)分組比較臨床有效率。

表1 19例臨床資料

1.3 統計學處理 應用SPSS 17.0軟件，計量資料均為非正態分布，以中位數表示；計數資料以百分率表示；采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效 達托霉素中位劑量7.8(6.3～10.4)mg/kg，中位療程9(2～82)d。19例中，治愈8例、改善4例、失敗3例、無法評價4例，臨床有效率63.2%(表2)。皮膚軟組織感染與血流感染、粒細胞缺乏與非粒細胞缺乏、達托霉素劑量＞8 mg/kg與劑量≤8 mg/kg相比，臨床有效率均無明顯差異。但達托霉素療程＞9 d臨床有效率(100%，9/9)與療程≤9 d臨床有效率(30%，3/10)相比，有明顯提高(χ2＝9.975、P＝0.002，表3)。治療有效的患者中，皮膚軟組織紅腫熱痛及破潰滲出癥狀均得到改善或完全愈合；體溫明顯下降或恢復正常，體溫下降1℃中位時間1.5(1～4)d，退熱中位時間3(1～5)d。1例急性白血病合并肝膿腫患者，起病初期肝右后葉膿腫7.3 cm×4.9 cm，經局部抽膿并萬古霉素沖洗3次，先后靜脈使用替考拉寧15 d、萬古霉素75 d、利奈唑胺51 d后病灶停滯在6.9 cm×3.7 cm，更換達托霉素82 d后病灶完全吸收，進而順利行同胞全合異基因造血干細胞移植。

表2 19例不同感染類型達托霉素療效

表3 影響達托霉素療效的因素

2.2 安全性分析 1例57歲男性患者在使用達托霉素(6.7 mg/kg)48 h后出現下肢肌痛，監測肌酸磷酸激酶(creatine phosphokinase，CPK)1 081.5 U/L，停用該藥。其余患者在應用達托霉素期間，未觀察到與該藥相關的CPK升高、肌肉酸痛、肝酶升高、內生肌酐清除率下降、胃腸道反應及靜脈炎等不良反應。

3 討論

血液病患者由于粒細胞缺乏、免疫功能缺陷和長期使用抗生素等原因，感染往往復雜兇險且不易控制，使用起效快、抗菌作用強且能克服耐藥的殺菌藥物非常重要。達托霉素具有獨特的殺菌機制，在游離Ca2＋存在下，親水端與G＋細胞膜上達托霉素結合蛋白結合，引起細胞膜的快速去極化，膜電位的缺失抑制了DNA、RNA及蛋白質的合成，導致細菌死亡[5]。本研究中的感染類型，臨床診斷經驗性把G＋感染放在首位，故首選抗G＋的糖肽類和(或)口惡唑脘酮類抗生素，同時積極尋找病原體。本研究病原體檢出率低，可能與臨床使用抗生素后采集樣本、樣本送檢不及時和檢驗科血培養硬件條件不足有關。尤其是6例長期發熱血液病患者，系統性全身檢查找不到感染灶，廣譜足療程抗感染治療無效，高度可疑血流感染，即使在沒有檢出病原體的前提下使用達托霉素，也有50%的患者有效，且起效速度很快，提示經驗性用藥的可能性。一項達托霉素治療粒細胞減少伴G＋感染患者的歐洲觀察性研究中，納入了19例找不到任何感染灶和病原體的類似發熱患者，臨床有效率高達89.5%，與確診患者療效相似[6]。

雖然國內達托霉素的使用尚處于起步階段，但國外有非常豐富的臨床數據，一項達托霉素對比其他一線藥物(萬古霉素、替考拉寧、半合成青霉素)治療皮膚軟組織感染的Meta分析納入6個隨機對照臨床試驗1 710例，結果顯示達托霉素療效和不良反應的非劣效性[7]。2015年歐洲一項多中心非干預性觀察納入了達托霉素登記處8年6 075例，感染類型包括復雜皮膚軟組織感染、血流感染、感染性心內膜炎、骨髓炎及整形外科假體感染，臨床總有效率80.5%，皮膚軟組織感染和血流感染臨床有效率分別為84.7%和73.9%[8]。最近一項綜合研究納入了美國及歐洲、拉丁美洲、亞洲的11 577例，臨床總有效率77.2%，皮膚軟組織感染和血流感染臨床有效率分別為81.0%和69.5%[9]。本研究的感染類型主要為皮膚軟組織感染和血流感染，臨床有效率分別為63.6%和50.0%，低于文獻報道[8-9]，可能與基礎疾病不同、加用達托霉素時間較晚和樣本量小有關。

本研究中達托霉素使用的第1個特點是二線治療，第2個特點是劑量高，故稱為挽救性治療。首先，血液病患者由于反復使用抗生素，易出現多重耐藥菌，而體外藥敏試驗證實，大多數耐萬古霉素和利奈唑胺的G＋菌株，均對達托霉素保持良好的敏感性[10]。其次，鑒于達托霉素的濃度依賴性殺菌作用，高劑量藥物可能會降低細菌的耐藥性及更快速清除細菌，從而使重度或難治性感染獲益[9，11-14]。本研究中達托霉素劑量均＞6 mg/kg，中位劑量7.8(6.3～10.4)mg/kg，達托霉素劑量＞8 mg/kg臨床有效率(55.6%，5/9)與劑量≤8 mg/kg臨床有效率(70%，7/10)相比差異無統計學意義(χ2＝0.425、P＝0.515)。臺灣學者報道了67例嚴重G＋感染患者，給予中位劑量7.61(6.03～11.53)mg/kg達托霉素挽救性治療，臨床有效率77.6%；劑量＞8 mg/kg組與劑量≤8 mg/kg組相比，有效率并無明顯提高[15]，與本研究一致。歐洲研究也顯示，皮膚軟組織感染和血流感染有效率與達托霉素劑量無關，但感染性心內膜炎和整形外科假體感染有效率隨劑量增加而增加[8]。

本研究還對影響達托霉素療效的其他因素進行了分析，結果發現感染類型、是否存在粒細胞缺乏也與達托霉素療效無關。歐洲研究也總結了446例中性粒細胞減少(＜1.0×109/L)患者使用達托霉素的情況，臨床有效率仍高達77.1%，且與粒細胞缺乏程度無關[6]，與本研究一致。但達托霉素療程＞9 d臨床有效率(100%，9/9)與療程≤9 d臨床有效率(30%，3/10)相比明顯提高，差異有統計學意義(P＜0.01)，與歐洲研究達托霉素治療時間越長臨床有效率越高一致[8]。

達托霉素可以在細胞沒有發生自溶的情況下迅速殺死細菌，避免因磷壁酸、肽聚糖和DNA釋放引起炎癥反應；細胞色素P450酶不參與達托霉素的代謝，達托霉素也不抑制或誘導P450酶的活性，藥物之間相互作用少，因此較一般抗感染藥物安全[5]。達托霉素最常見不良反應為CPK增高，發生率為2.1%～8.3%，高劑量達托霉素時CPK值有增加趨勢，停用藥物后CPK值會自行恢復；其次為肌肉損傷，如橫紋肌溶解、肌炎、肌無力、肌痛等，發生率為0.1%～1.0%；還可見中性粒細胞減少、腎功能異常、肝酶增高、膽紅素增高等[2，6，8-9，13，15-16]。本研究中1例在使用達托霉素后出現下肢肌痛伴CPK升高，停用藥物后自行恢復，未發現使用高劑量達托霉素CPK增高的趨勢。

本研究發現，高劑量達托霉素挽救性用于血液病感染患者，具有較好的臨床療效和安全性。在未來的臨床研究中，應擴大樣本量并嘗試應用于一線治療。

[1]張彤彤，孫愛寧，張險峰，等.達托霉素治療血液病合并革蘭陽性菌感染患者11例臨床觀察[J].中華血液學雜志，2015，36(3):244-246.

[2]張黎，李軍民，萬獻堯，等.中國人群使用達托霉素治療革蘭陽性菌感染的有效性與安全性[J].中華內科雜志，2015，54(6):496-500.

[3]Stevens DL，Bisno AL，Chambers HF，et al.Practice guidelines for the diagnosis and management of skin and soft tissue infections:2014 update by the Infectious Diseases Society of America[J].Clin Infect Dis，2014，59(2):e10-e52.

[4]《抗菌藥物臨床試驗技術指導原則》寫作組.抗菌藥物臨床試驗技術指導原則[J].中國臨床藥理學雜志，2014，30(9):844-856.

[5]林卓輝，唐密密，劉藝平.達托霉素臨床評價及研究進展[J].中南藥學，2015，13(4):402-405.

[6]Keil F，Daikos GL，Skoutelis A，et al.Daptomycin for grampositive infections in patients with neutropenia:clinical experience from a European Outcomes Registry[J].Adv Ther，2015，32(8):715-726.

[7]Wang SZ，Hu JT，Zhang C，et al.The safety and efficacy of daptomycin versus other antibiotics for skin and soft-tissue infections:a meta-analysis of randomised controlled trials[J].BMJ Open，2014，4(6):e004744.

[8]Gonzalez-Ruiz A，Gargalianos-Kakolyris P，Timerman A，et al.Daptomycin in the clinical setting:8-year experience with gram-positive bacterial infections from the EU-CORE(SM)Registry[J].Adv Ther，2015，32(6):496-509.

[9]Seaton RA，Gonzalez-Ruiz A，Cleveland KO，et al.Realworld daptomycin use across wide geographical regions:results from a pooled analysis of CORE and EU-CORE[J].Ann Clin Microbiol Antimicrob，2016，15(3):18.

[10]張菲菲，趙春江，王占偉，等.達托霉素對2679株革蘭陽性球菌體外抗菌活性的研究[J].中華內科雜志，2013，52(6):474-479.

[11]Kullar R，Davis SL，Levine DP，et al.High-dose daptomycin for treatment of complicated gram-positive infections:a large，multicenter，retrospective study[J].Pharmacotherapy，2011，31(6):527-536.

[12]King EA，McCoy D，Desai S，et al.Vancomycin-resistant enterococcal bacteraemia and daptomycin:are higher doses necessary?[J].J Antimicrob Chemother，2011，66(9):2112-2118.

[13]Wu G，Abraham T，Rapp J，et al.Daptomycin:evaluation of a high-dose treatment strategy[J].Int J Antimicrob Agents，2011，38(3):192-196.

[14]Gonzalez-Ruiz A，Seaton RA，Hamed K.Daptomycin:an evidence-based review of its role in the treatment of Grampositive infections[J].Infect Drug Resist，2016，9(4):47-58.[15]Lai CC，Sheng WH，Wang JT，et al.Safety and efficacy of high-dose daptomycin as salvage therapy for severe grampositive bacterial sepsis in hospitalized adult patients[J].BMC Infect Dis，2013，13(2):66.

[16]Rolston KV，Besece D，Lamp KC，et al.Daptomycin use in neutropenic patients with documented gram-positive infections[J].Support Care Cancer，2014，22(1):7-14.

High dose daptomycin as salvage therapy in hematological patients with infections:a retrospective observational study of 19 cases

LIU Yi，ZHENG Peihao，CEN Jian，LI Li，ZHAO Defeng，YIN Wenjie，QIAN Liren，MA Yuanyuan，WANG Lixin，SHEN Jianliang
(Department of Hematology，Navy General Hospital，Beijing 100048，China)

R552

B

2095-3097(2017)06-0370-04?

10.3969/j.issn.2095-3097.2017.06.013

100048北京，海軍總醫院血液科(劉 毅，鄭培浩，岑堅，李 莉，趙德峰，尹文杰，錢李仁，馬媛媛，王立新，沈建良)

沈建良，E-mail:nghxyk＠163.com

2016-10-31 本文編輯:張在文)