艾地苯醌對腦出血后疲勞的治療作用

李隆齡 王蓉 王鳳 陳中杰 陽清偉

艾地苯醌對腦出血后疲勞的治療作用

李隆齡 王蓉 王鳳 陳中杰 陽清偉

目的腦出血后疲勞很常見，會降低腦出血后生活質量。現將艾地苯醌對腦出血后疲勞的治療作用做一初步探討。方法試驗為隨機、雙盲和安慰劑對照。納入腦出血患者用90 mg艾地苯醌或安慰劑治療90天，評估入院時、30天、90天和180天疲勞水平、神經功能、殘障水平、焦慮和抑郁狀態、嗜睡狀態。主要終點是180天疲勞狀態。結果241例腦出血患者完成了試驗和隨訪，艾地苯醌治療131例。相比對照組，180天艾地苯醌組的患者疲勞水平下降（P＜0．05），90天、180天焦慮、抑郁發生率更低（P＜0．05），30天、90天、180天嗜睡程度降低（P＜0．05）。結論艾地苯醌緩解腦出血后疲勞，此治療效果獨立于焦慮、抑郁、殘障的改善。

腦出血；疲勞；艾地苯醌；康復

疲勞通常指運動狀態或靜息狀態下，人體缺少活動的意愿和運動的能力，或者需要額外休息的一種癥狀。有統計發現，高達23%～53%的卒中幸存者存在疲勞現象[1]。這種特殊疲勞狀態稱作卒中后疲勞（Poststroke fatigue）。Mead G等人認為，不同于普通疲勞狀態，卒中后疲勞與運動沒有必然關聯，給予充分休息不能緩解，并且不能用患者心情、運動能力來解釋[2]。卒中后疲勞的治療在國內研究不多，現將艾地苯醌在腦出血后疲勞的治療作用做一初步探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入2015年11月—2016年11月在廈門大學附屬中山醫院神經內科就診的48 h內新發腦出血患者，登記年齡、性別、病史、使用美國國立醫學院卒中健康評分（NIHSS）和格拉斯哥昏迷量表（GCS）評分評估入院時患者神經功能缺損，改良殘障量表（mRS）評估殘障水平。腦出血診斷遵循相關國際指南[3]。納入標準：（1）48 h內新發腦出血；（2）年齡18～80歲；（4）入院mRS≤3分，入院1≤NIHSS≤25分，入院GCS≥13分；（5）患者或法定代理人簽署知情同意書；（6）排除需要手術治療的腦出血、腦室出血、血管畸形、蛛網膜下腔出血、硬膜下血腫、硬膜外血腫、混合性腦卒中、腦外傷、心肺肝腎功能衰竭、休克、合并癲癇、精神疾病、血液系統疾病、惡性腫瘤、嚴重消化系統疾病、妊娠或者哺乳期婦女、對胞磷膽堿鈉片或艾地苯醌片過敏的患者。按入院先后順序隨機分配進入研究組和對照組。共納入241例患者，并完成隨訪。其中研究組131例，平均年齡（56.7±10.2）歲，男性占59.2%，入院NIHSS（7.2±2.4）分，入院mRS（2.1±0.7）分。對照組110例，平均年齡（54.6±9.3）歲，男性占53.7%，入院NIHSS（6.9±3.1）分，入院mRS（1.9±1.1）分。兩組患者入院各項資料相比差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.2 方法

納入患者基礎治療均遵循相關國際指南[3]。研究組和對照組均給予胞磷膽堿鈉片（福建省閩東力捷迅藥業有限公司，國藥準字H20100008），0.2 g/次，口服，每日3次。對照組在此基礎上添加安慰劑，研究組在此基礎上加用艾地苯醌片（齊魯制藥有限公司，國藥準字H10970137），30 mg/次，口服，每日3次。兩組均連續治療90天。

1.3 觀察指標

1.3.1 NIHSS 評估入院、30天、90天、180天神經功能。

1.3.2 mRS評分 評估入院、30天、90天、180天殘障情況

1.3.3 院內焦慮抑郁量表（Hospital Anxiety and Depression Scale HADS） 評估入院、30天、90天、180天焦慮抑郁水平。自我報告問卷有7個焦慮項目（我感到緊張或結束了；我會感到一種嚇人的感覺，好像壞事就要發生了；令人擔憂的想法貫穿我的腦海；我可以放心，可以放松身心；我在肚子里有一種嚇人的感覺，像蟲一樣；我感到不安，必須要走了；我突然感到恐慌），7個抑郁項目（我仍然喜歡以前喜歡的東西；我可以笑，看到事情有趣的一面；我感到開朗；我覺得我已經放慢了速度；我對我的相貌失去了興趣；我期待我要享受的東西；我可以享受一本好書或收音機或電視節目）。每個項目分4種狀態，包含“從不”（1分）、“有時”（2分）、“較頻繁”（3分）、“經常”（4分）。加分得出焦慮和抑郁癥總分。兩個量表有一個以上大于11分記錄為陽性[4]。

1.3.4 Epworth嗜睡量表（Epworth Sleepiness Scale ESS） 評估入院、30天、90天、180天嗜睡狀態使用本量表評價白天嗜睡程度，假設的8種場景：坐著閱讀書刊時；看電視時；在沉悶公共場所坐著不動時（如劇場、開會）；連續乘坐汽車1 h無間斷；下午躺下休息時；坐著與人談話時；未飲酒午餐后安靜地坐著；遇到堵車時停車的幾分鐘里。不會瞌睡（0分），瞌睡可能很小（1分），瞌睡可能中等（2分），很可能瞌睡（3分），相加得到嗜睡總分[5]。

1.3.5 疲勞評定量表（Fatigue Assessment Scale FAS） 評估入院、30天、90天、180天疲勞情況腦出血后疲勞的診斷標準是腦出血后有疲乏、無力感或者需要持續休息，這一系列感覺每天出現的時間段不小于每天覺醒時間段的50%，或者在過去1月中至少2周以上出現時間段不小于覺醒時間段的50%。疲勞使用疲勞評定量表評估。此量表為自我報告，有10個判斷性陳述，包含“我被疲勞困擾”“我容易很快乏力”“我每天干不了太多事”“我每天生活精力都不充沛”“我體力已經耗盡”“我感到開始做事有困難”“我難以清晰思考”“我沒有做事情的欲望”“我腦力已經耗盡”“我做事時不易集中精力”。每項項目分5種狀態：“從不”（1分）、“有時”（2分）、“較頻繁”（3分）、“經常”（4分）、“總是”（4分）。累加評分算出總疲勞得分[2]。

1.4 統計學方法

本研究數據均使用IBMSPSS 20.0統計軟件分析處理。計量數據采用 （±s） 表示，比較使用非參數Mann-WhitneyU檢驗，計數數據采用（n，%）表示，比較使用χ2檢驗。P＜0.05，差異有統計學意義。

2 結果

兩組神經功能情況對比，入院時兩組NIHSS評分差異無統計學意義（P＞0.05）。和治療前相比，治療后兩組的NIHSS均降低，但治療后各時間點降低程度對比差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組殘障情況對比，入院時兩組mRS評分差異無統計學意義（P＞0.05）。和治療前相比，治療后兩組的mRS均降低，但治療后各時間點降低程度差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組焦慮/抑郁狀態對比，入院時兩組HADS評分陽性率差異無統計學意義（P＞0.05）。和治療前相比，治療后各時間點兩組HADS陽性率均降低，30天兩組HADS陽性率降低差異無統計學意義（P＞0.05），90天、180天時間點研究組HADS陽性率降低更多，差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組嗜睡狀態對比，入院時兩組ESS評分差異無統計學意義（P＞0.05）。和治療前相比，治療后各時間點兩組ESS均降低。相比對照組，治療后各時間點研究組降低更多，差異有統計學意義（P＜0.05）。

兩組疲勞狀態對比，入院時兩組FAS評分差異無統計學意義（P＞0.05）。和治療前相比，治療后各時間點兩組的FAS均降低。相比對照組，研究組降低更多，差異有統計學意義（P＜0.05），詳見表1。

3 討論

目前卒中后疲勞治療研究不多[6]：總體以非藥物治療為主，改變社交環境，物理治療、作業治療對卒中后疲勞有效。小規模研究發現莫達非尼可緩腦干卒中后疲勞，但后續研究沒有繼續支持這一結論。多巴胺D2受體和5羥色胺受體部分激動劑OSU6162在小規模臨床研究中發現治療有效，安全性良好。中醫黃芪也被發現有一定效果。氟西汀、度羅西汀、西酞普蘭、舍曲林等SSRI類藥物對卒中后疲勞無治療效果。維生素B類藥物有部分研究證實可能對腔隙性腦梗死后疲勞有效。在俄羅斯，輔酶Q10和艾地苯醌被觀察到可能緩解卒中后疲勞，但無隨機對照試驗支持。

表1 兩組入院、30天、90天、180天各項資料對比

本研究發現艾地苯醌可以有效緩解腦出血后疲勞。其機制與可能有以下幾個方面。

第一，卒中后疲勞和卒中后腦組織損傷直接相關。氧化應激反應、細胞能量代謝障礙是卒中后腦組織損傷的關鍵機制。艾地苯醌是一種合成醌，和輔酶Q10藥理作用相似，但抗氧化效果更強。艾地苯醌作為線粒體電子傳遞鏈中的轉運蛋白，增加作為細胞主要能量來源的三磷酸腺苷（ATP）的產生，抑制脂肪過氧化物形成，減弱細胞內谷胱甘肽消耗引起的原代皮質神經元和神經干細胞的氧化損傷[7]。口服艾地苯醌可以有效透過血腦屏障，降低AMPA谷氨酸受體激活導致的神經元凋亡[8]。艾地苯醌可以通過保護腦組織，降低腦出血后疲勞。但研究中神經功能的康復和疲勞的緩解并不同步，說明艾地苯醌的腦保護作用并不在于單純運動功能恢復范圍。

第二，艾地苯醌對抗氧化應激可以減少炎癥因子釋放。既往研究發現卒中后炎癥狀態對疲勞也有影響。炎癥因子腫瘤壞死因子α、白介素1β、C反應蛋白都和卒中后疲勞相關[9]。有研究表明，口服艾地苯醌可以有效降低體內炎癥因子[7]。降低腦出血后炎癥因子釋放對緩解疲勞可能有正面作用。

第三，抑郁癥和焦慮癥多和卒中后疲勞并存[6]。研究發現艾地苯醌緩解腦出血后所有時間段的疲勞，但不能改善患者所有時間段抑郁、焦慮狀態，提示它緩解腦出血后疲勞作用可能獨立于抗焦慮抑郁作用。

第四，Barbour VL等人發現睡眠紊亂是卒中后疲勞的獨立危險因素。他們發現夜間反復驚醒的卒中患者會出現白天注意力、活動興趣下降，睡眠環境較差也會降低卒中患者白天生活、工作能力，而改善睡眠環境，提高睡眠質量可以減少卒中后疲勞的發生[10]。研究中，艾地苯醌有效減少了腦出血后30天、90天、180天的日間嗜睡癥狀，改善睡眠質量，同時觀察到疲勞的緩解，說明改善睡眠節律可能是艾地苯醌減少腦出血后疲勞的機制之一。

綜上所述，艾地苯醌治療可減少腦出血后疲勞發生，同時改善患者白日嗜睡癥狀。這種治療作用獨立于神經功能改善作用之外，也獨立于焦慮抑郁狀態的改善作用之外。

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The Effect of Idebenonerelieves on Fatigue After Intracerebral Hemorrhage

LI Longling WANG Rong WANG Feng CHEN Zhongjie YANG Qingwei Department of Neurology, Zhongshan Hospital Xiamen University, Xiamen Fujian 361004, China

ObjectiveFatigue is common and it reduces quality of life after intracerebral hemorrhage. This trial is to investigate the treatment of fatigue after intracerebral hemorrhage with idebenone.MethodsThe trial was randomized, double-blinded, and placebo-controlled. Patients with acute intracerebral hemorrhage were treated with 90 mg idebenone or placebo for 90 days. FAS, NIHSS, mRS, HADS and ESS assessments were done at inclusion, 30, 90 and 180 days. The primary end point was fatigue at 180 days measured by FAS.Results241 patients had been followe dupcompletely. 131 patients were treated with idebenone. Compared with the control group, idebenonedecreased fatigue at 180 days significantly. In addition, idebenone group obtained better scores on the FAS (P ＜ 0.05) after 30 and 90 days, reduced HADS scores (P ＜ 0.05) after 90 and 180 days,and significant decreased ESS scores (P ＜ 0.05) after 30, 90 and 180 days.ConclusionIdebenonerelieves fatigue after intracerebral hemorrhage. The treatment effectis independent of the improvement of anxiety, depression and disability levels.

intracerebral hemorrhage; fatigue; idebenone; rehabilitation

R971

A

1674-9316（2017）26-0076-03

10．3969/j．issn．1674-9316．2017．26．040

廈門大學附屬中山醫院神經內科，福建 廈門 361004