缺氧缺血性腦病早產兒血清tau蛋白、ACTA、NSE水平與神經發育的關系

耿淑霞

(邢臺市人民醫院，河北邢臺054001)

缺氧缺血性腦病早產兒血清tau蛋白、ACTA、NSE水平與神經發育的關系

耿淑霞

(邢臺市人民醫院，河北邢臺054001)

目的探討缺氧缺血性腦病(HIE)早產兒血清tau蛋白、激活素A(ACTA)及神經特異性烯醇化酶(NSE)水平變化及其與神經發育的關系。方法選取早產兒150例，其中并發HIE 60例(HIE組)、未并發HIE 90例(對照組)，HIE組嚴重程度為輕度15例、中度28例、重度17例。兩組分別于出生后7天檢測血清tau蛋白、ACTA及NSE水平，出生后7、14、28天進行新生兒神經行為(NBNA)評分，出生后3、6個月采用嬰幼兒發育量表檢測智力發育指數(MDI)、運動發育指數(PDI)。分析HIE組血清tau蛋白、ACTA、NSE水平與NBNA評分、MDI、PDI的關系。結果HIE組血清tau蛋白、ACTA、NSE水平均高于對照組(P均<0.01)，輕、中、重度HIE早產兒血清tau蛋白、ACTA、NSE水平依次升高(P均<0.05)。HIE組出生后7、14、28天NBNA評分均低于對照組(P均<0.05)，出生后3、6個月MDI、PDI均低于對照組(P均<0.05)。HIE早產兒血清tau蛋白、ACTA、NSE水平與NBNA評分、MDI、PDI均呈負相關(P均<0.05)。結論HIE早產兒血清tau蛋白、ACTA及NSE水平升高，三者水平變化可用于評估患兒疾病嚴重程度及神經發育情況。

缺氧缺血性腦病；早產兒；tau蛋白；激活素A；神經特異性烯醇化酶

新生兒缺氧缺血性腦病(HIE)是指各種圍產期因素引起的缺氧和腦血流減少或暫停導致胎兒和新生兒發生腦損傷[1]。目前我國新生兒HIE發生率占活產兒的3‰～6‰，20%～30%的HIE活產兒可能遺留不同程度的神經系統后遺癥，如智力缺陷、腦性癱瘓等，嚴重者可產生永久性神經功能缺陷[2]。新生兒科住院患兒中早產兒占26.2%，早產兒常伴有HIE[3]。研究發現，血清tau蛋白、激活素A(ACTA)及神經特異性烯醇化酶(NSE)與新生兒HIE的發生、發展及預后有關[4,5]。本研究探討HIE早產兒血清tau蛋白、ACTA、NSE水平變化及其與神經發育的關系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年1～10月我院收治的早產兒150例，其中并發HIE 60例(HIE組)，未并發HIE 90例(對照組)。納入標準：符合《兒科學》[6]中早產兒定義；日齡≤24 h，出生后存活時間>6個月；HIE診斷及分度標準參照文獻[7,8]；排除標準：嚴重膈疝、染色體異常或腦發育不全等先天畸形，電解質紊亂、顱內出血和產傷等原因引起的抽搐，宮內感染、遺傳代謝性疾病和其他先天性疾病引起的腦損傷。HIE組男39例、女21例，胎齡28～36(34.34±2.15)周，出生體質量1 002～2 591(1 565.80±424.55)g，分娩方式為順產12例、剖宮產48例，母親年齡23～37(27.68±3.44)歲，HIE嚴重程度為輕度15例、中度28例、重度17例。對照組男47例、女43例，胎齡28～36(35.00±2.04)周，出生體質量1 007～2 623(1 577.39±505.40)g，分娩方式為順產18例、剖宮產72例，母親年齡23～38(28.09±3.26)歲。 兩組性別、 胎齡、 出生體質量、分娩方式、母親年齡等基線資料均具有可比性。兩組均常規給予綜合護理干預，HIE組參照中華醫學會“九五”攻關項目HIE治療協作組制定的方案[9]進行對癥治療，包括呼吸支持、全身亞低溫治療等。本研究獲得我院倫理委員會批準，患兒父母對本研究內容知情并同意。

1.2 相關指標觀察 ①血清tau蛋白、ACTA及NSE檢測：兩組分別于出生后7天采集空腹臍靜脈血3 mL，置于促疑管中常溫靜置30 min，2 500 r/min離心10 min，分離血清，-20 ℃冷凍保存待檢。采用ELISA法檢測血清tau蛋白、ACTA及NSE，試劑盒均購自上海原生物工程研究所，操作步驟嚴格按說明書進行。②神經發育評估：a.兩組分別于出生后7、14、28天時參照北京協和醫院鮑秀蘭教授修訂的《新生兒神經行為(NBNA)》20項評分標準[10]進行神經行為評估，評估內容包括行為能力、被動肌張力、主動肌張力、原始反射、一般反應五個方面，NBNA評分≤35分為神經發育不良，32～35分為輕度神經損傷，28～<32分為重度神經損傷。b.兩組分別于出生后3、6個月采用嬰幼兒發育量表[11]計算智力發育指數(MDI)、運動發育指數(PDI)，MDI、PDI越高提示智力、運動發育越好。

2 結果

2.1 兩組血清tau蛋白、ACTA、NSE水平比較 HIE組血清tau蛋白、ACTA、NSE水平均高于對照組(P均<0.01)，見表1；輕、中、重度HIE患兒血清tau蛋白、ACTA、NSE水平依次升高(P均<0.05)，見表2。

表1 兩組血清tau蛋白、ACTA、NSE水平比較

注：與對照組比較，*P<0.01。

表2 HIE組不同病情患兒血清tau蛋白、ACTA、NSE水平比較

注：與輕度患兒比較，*P<0.05；與中度患兒比較，△P<0.05。

2.2 兩組神經發育情況比較 見表3、4。

2.3 HIE組血清tau蛋白、ACTA、NSE水平與NBNA評分、MDI、PDI的關系 HIE組血清tau蛋白、ACTA、NSE水平與NBNA評分均呈負相關(r分

表3 兩組出生后7、14、28天NBNA評分比較

注：與對照組同時間點比較，*P<0.01。

表4 兩組出生3、6個月MDI、PDI比較

注：與同組出生后3個月比較，*P<0.05；與對照組同時間點比較，△P<0.05。

別為-0.69、-0.36、-0.42，P均<0.05)，與MDI均呈負相關(r分別為-0.46、-0.35、-0.48，P均<0.05)，與PDI均呈負相關(r分別為-0.48、-0.52、-0.34，P均<0.05)。

3 討論

目前臨床上評估新生兒窒息或HIE嚴重程度、神經系統發育及患兒預后的方法主要有胎心、胎動、羊水污染、Apgar評分、臍動脈血pH值、神經系統臨床表現、腦部CT、MRI及腦電圖等，但上述指標均缺乏特異性，且診斷、評估具有滯后性。早產兒缺血缺氧所致腦損傷的基本病理不同于足月兒以窒息為主的病理變化，主要表現為腦水腫、腦組織壞死、顱內出血病變，<34周早產兒神經系統主要病理特點為腦室周圍白質軟化。早產兒由于胎齡小、體質量低、免疫系統不完善，全身各個器官均尚未發育成熟，難以適應子宮內外環境驟然變化，極易發生呼吸系統、神經系統疾病，因此在診斷、評估嚴重程度及預后等方面難度更大。

tau蛋白是一種廣泛表達于神經系統的微管相關蛋白，主要存在于大腦額葉、顳葉、海馬和內嗅區神經元以及外周神經軸突內，是維持細胞骨架結構和促進軸突運輸的必要成分，神經元損傷時可從微管上脫落。Randall等[12]指出，正常成人或新生兒血液、腦脊液中tau蛋白水平極低，而當發生創傷性腦損傷或中樞神經系統疾病如嚴重HIE、急性缺血性中風時，可引起神經元損傷，促使tau蛋白從神經軸突或胞體釋放，最終引起血清或腦脊液中tau蛋白異常升高。李力敏等[13]認為，游離tau蛋白升高導致tau蛋白從微管上解離，可引起微管功能紊亂，進而誘發神經細胞死亡而影響神經發育。盧雨欣等[14]研究發現，HIE患兒血清tau蛋白水平顯著高于正常兒童，且輕、中、重度HIE患兒血清tau蛋白水平亦有顯著差別，持續較高水平的血清tau蛋白可能預示神經系統發育不良。

ACTA屬于13超轉化生長因子家族，亦是糖蛋白激素，兼具多細胞功能，尤其具有抗炎活性，在組織損傷及炎癥修復中具有重要作用。體外研究發現，在離體情況下ACTA具有抗炎活性及保護神經的作用，可修復間質細胞損傷[15]。 ACTA是炎性反應啟動階段的關鍵性炎性調節遞質，可參與其他炎性遞質調控，在新生兒HIE的發病過程中，ACTA與TNF-α共同被調控釋放，進一步誘導單核巨噬細胞分泌卵泡抑素及IL-6，其與機體免疫反應過度所帶來的損害密切相關，尤其對早產兒神經系統的發育及損傷修復具有重要影響；腦損傷患者血清ACTA水平在短時間內可迅速升高，且腦損傷程度愈重血清ACTA水平愈高，監測ACTA可用于評價腦損傷的嚴重程度及患者預后[16]。

新生兒發生HIE時，腦細胞發生變性、壞死，腦細胞膜、細胞質及細胞器內的分子包括神經元及神經內分泌細胞中的NSE被大量釋放。NSE作為一種主要存在于神經元與神經內分泌細胞中的蛋白質，具有催化2-磷酸甘油酸轉化為磷酸烯醇式丙酮酸的生物學作用。正常生理情況下血液中NSE含量極低，但由于HIE患兒發生神經元水腫及神經脫髓鞘改變，NSE被大量釋放后造成其在腦脊液中水平顯著上升；同時，腦損傷患兒血腦屏障的通透性增加，腦脊液中NSE經血腦屏障入血，導致血清NSE水平顯著增加，故血清NSE水平增加可提示中樞神經系統損害。趙建莉等[17]研究結果顯示，HIE新生兒在出生時血清NSE水平與病變嚴重程度呈正相關性，不同嚴重程度的HIE 新生兒血清NSE水平比較差異具有統計學意義，且隨著臨床治療的進展，血清NSE水平呈降低趨勢。

本研究結果顯示，HIE組血清tau蛋白、ACTA、NSE水平均高于對照組，輕、中、重度患兒血清tau蛋白、ACTA、NSE水平依次升高；提示血清tau蛋白、ACTA及NSE水平可用于評估早產兒HIE的嚴重程度。NBNA評分可全面評價新生兒神經系統發育水平，其對早期發現新生兒腦功能異常尤其是HIE的敏感性及特異性均較高。MDI、PDI作為嬰幼兒智能發育檢查量表測評的主要項目，是判斷HIE患兒、早產兒治療療效及神經系統預后的常用指標。本研究HIE組出生后7、14、28天NBNA評分均低于對照組，出生后3、6個月MDI、PDI均低于對照組；提示HIE早產兒神經系統發育不良，并可能存在神經后遺癥或功能缺陷。HIE早產兒血清tau蛋白、ACTA、NSE水平與NBNA評分、MDI、PDI均呈負相關；表明血清tau蛋白、ACTA、NSE水平與HIE早產兒神經發育具有顯著相關性，三者可作為預測HIE早產兒神經系統發育預后的預測指標，但仍需長期隨訪數據支持論證。

綜上所述，HIE早產兒血清tau蛋白、ACTA及NSE水平升高，三者水平變化可用于評估HIE的嚴重程度及神經發育情況。

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邢臺市科技計劃項目(2015ZC069)。

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2017-06-09)