雷珠單抗聯合激光光凝對糖尿病黃斑水腫療效的系統評價

程里禮，程秋霞，馬建青，張 超

1太和醫院循證醫學與臨床研究中心，湖北 十堰 442000；2寧夏醫科大學，寧夏 銀川 750004；3武漢大學人民醫院臨產室，湖北 武漢 430000

雷珠單抗聯合激光光凝對糖尿病黃斑水腫療效的系統評價

程里禮1，2，程秋霞3，馬建青2，張 超1

1太和醫院循證醫學與臨床研究中心，湖北 十堰 442000；2寧夏醫科大學，寧夏 銀川 750004；3武漢大學人民醫院臨產室，湖北 武漢 430000

目的系統評價雷珠單抗聯合激光光凝對糖尿病黃斑水腫的療效。方法計算機檢索PubMed、EMbase、Cochrane Library、CBM、Wang Fang Data和CNKI數據庫，搜索雷珠單抗聯合激光光凝治療糖尿病黃斑水腫的相關隨機對照研究，檢索時限均為從建庫至2016年12月。由兩位研究者獨立篩選文獻、提取資料，并評價納入研究的偏倚風險后，采用RevMan 5.3 軟件進行Meta分析。結果共納入7個隨機對照研究，包含患者518例，眼數為556眼。Meta分析結果顯示：聯合組在1、3、6月最佳矯正視力的測量值均高于對照組，其差異均有統計學意義[SMD=-0.37，95%CI（0.05，0.69），P=0.02；SMD=1.17，95%CI（0.56，1.78），P=0.0002；SMD=2.34，95%CI（0.16，4.51），P=0.04]，且隨著時間的增加，聯合組的視力恢復的更多，聯合組在1、3、6月中央黃斑厚度的測量值較對照組明顯減少，其差異均有統計學意義[SMD=-1.34，95%CI（-2.41，-0.28），P=0.01；SMD=-1.36，95%CI（-2.37，-0.34），P=0.009；SMD=-1.05，95% CI（-1.34，-0.76），P＜0.00001]。結論雷珠單抗聯合格柵光凝治療治療糖尿病黃斑水腫的效果優于單用雷珠單抗或格柵光凝，不良反應少，未見嚴重不良反應，值得在糖尿病黃斑水腫的治療中應用和推廣。

雷珠單抗；激光光凝；黃斑水腫；系統評價；隨機對照試驗

糖尿病黃斑水腫（DME）是西方發達國家4大致盲的原因之一[1]，隨著人們生活水平的不斷改善，醫療技術的不斷提高，人口逐漸步入老齡化，糖尿病性視網膜病變的發病率隨之增高，嚴重影響到患者的視力和生存質量。雷珠單抗聯合激光光凝作為治療糖尿病黃斑水腫的一種新的聯合方法，其療效是否優于單用光凝或雷珠單抗，目前沒有公認的結論，有研究認為前者療效較好、前者副作用較大、兩者療效無明顯差別等，本研究旨在評價雷珠單抗聯合激光與單用雷珠單抗或激光光凝對DME的療效，為臨床實踐提供參考，同時為DME治療規范提供一份循證依據。

1 資料與方法

1.1 研究資料

所有患者均行國際標準視力表檢查裸眼視力和最佳矯正視力、眼壓、裂隙燈顯微鏡、眼底檢查、熒光素眼底血管造影（FFA）、光學相干斷層掃描（OCT）確診為DME，且無青光眼白內障、玻璃體積血等影響治療的病史。

1.1.1 干預措施 聯合組為玻璃體內注射雷珠單抗后行黃斑區格柵樣光凝治療，對照組為單用雷珠單抗或者黃斑區格柵樣光凝，且觀察時間為1、3、6月。

1.1.2 結局指標 （1）最佳矯正視力（BCVA）；（2）中央黃斑厚度（CMT）。

1.1.3 排除標準 （1）非中、英文文獻；（2）重復發表的文獻；（3）對于數據缺失且聯系作者求取未果；（4）文摘、會議報告、計劃書；（5）觀察時間不包含術后第1、3、6月結局指標的文獻。

1.2 檢索策略

計算機檢索PubMed、EMbase、Cochrane Library、CBM、WangFang Data和CNKI數據庫，搜索雷珠單抗聯合激光對糖尿病黃斑水腫的療效的相關隨機對照研究，檢索時限均為從建庫至2016年12月。英文檢索詞包括：diabetic，macular，edema，Lucentis，Ranibizumab，Photocoagulation，randomized controlled trial。中文檢索詞包括：糖尿病、黃斑水腫、雷珠單抗、激光光凝、隨機對照。

1.3 文獻篩選和資料提取

按照事先制定好的PICOS標準，由兩位專業評價員獨立篩選文獻和提取資料并交叉核對，如遇到分歧，則需要第三方協助判斷，對于缺乏關鍵數據的文獻應聯系原作者求取補充。提取的內容主要包括：（1）納入文獻的基本信息，包括題目、第一作者及發表年代；（2）研究對象的基本特征，包括參加例數、眼數、男女比例、年齡、糖尿病類型及患糖尿病時間等；（3）干預措施的具體細節；（4）各研究關注的結局指標和結果測量數據；（5）有無失訪、失訪人數及對缺失數據采取處理的方法；（6）術后并發癥的類型及人數。

1.4 納入研究的偏倚風險評估

采用Cochrane手冊5.0.1[2]推薦的評價工具評價納入RCT的偏倚風險，包括：（1）隨機分配方法；（2）隱藏分組；（3）是否采用盲法；（4）結果數據的完整性；（5）選擇性報告研究結果；（6）其他偏倚來源。

1.5 統計分析

采用RenMan 5.3軟件進行分析。計量資料采用均數差（SMD）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和95% CI。納入研究的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準α=0.1），同時結合Ι2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采取固定效應模型進行Meta分析；若存在異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析，檢驗水準設為α=0.05。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初檢出相關文獻833篇，經逐層篩選后，最終納入7篇文獻[3-9]，其中中文6篇[3-8]，英文1篇[18]，包括患者518例，眼數556眼。文獻檢索流程及結果見圖1。

2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險的評價

圖1 文獻篩選流程及結果

納入研究的基本特征見表1，患者住院時間為2012年5月～2016年1月，總共包括患者5例，眼數556眼，有1篇年齡情況未知，且大部分為2型糖尿病所致的黃斑水腫，糖尿病時間有3篇不清楚。偏倚風險評價結果見表2，研究隨機方法只有1篇未獲取，大多數使用的是雙盲，且結果數據完整，至于選擇性報告研究結果和其他來源偏倚，從文章中和聯系作者均無法獲得。

表1 納入研究的基本特征

表2 納入研究的偏倚風險評估

2.3 Meta分析結果

2.3.1 BCVA結果 1月測量值共納入5個研究[3,4,6-7,9]，包含患者210眼，3月測量值共納入5個研究[3,4,6-7,9]，包含患者210眼，6月測量值共納入2個研究[4,9]，包含患者72眼。采用隨機效應模型Meta分析結果顯示，聯合組在1、3、6月BCVA的測量值均高于對照組，其差異均有統計學意義[SMD=-0.37，95%CI（0.05，0.69），P=0.02；SMD=1.17，95%CI（0.56，1.78），P=0.0002；SMD=2.34，95% CI（0.16，4.51），P=0.04]（圖2），且隨著時間的增加，聯合組的視力恢復的更多。

2.3.2 CMT結果 1月測量值共納入6個研究[3-7,9]，包含患者254眼，3月測量值共納入6個研究[3-7,9]，包含患者254眼，6月測量值共納入3個研究[4,8-9]，包含患者102眼。采用隨機效應模型Meta分析結果顯示，聯合組在1、3、6月CMT的測量值較對照組明顯減少，其差異均有統計學意義[SMD=-1.34，95%CI（-2.41，-0.28），P=0.01；SMD=-1.36，95%CI（-2.37，-0.34），P=0.009；SMD=-1.05，95% CI （-1.34，-0.76），P＜0.00001]（圖3）。

2.4 發表偏倚分析

在雷珠單抗聯合激光與單用雷珠單抗或激光治療糖尿病黃斑水腫的研究中，以SMD為橫坐標，以SE（SMD）為縱坐標繪制漏斗圖。基于E/E′值的漏斗圖分析結果顯示，圖形對稱性較差，提示可能存在發表偏倚的風險（圖4）。

3 討論

迄今為止，治療DME的方法有很多種，有藥物治療如抗血管內皮生長因子（Anti-VEGF）、 手術治療如玻璃體切除術、激光治療如激光光凝術、激素治療如曲安奈德等。早期治療糖尿病視網膜病變研究[10]認為格柵樣激光光凝是DME的標準治療方法[11]，激光光凝直接封閉黃斑區擴張滲漏的毛細血管及其微血管瘤，降低血管通透性，減輕視網膜水腫。但其局限性也逐步顯露出來，研究顯示[12-13]：激光光凝治療黃斑水腫，距中心凹1 mm直徑內治療效果較好，1 mm以外治療效果不明顯。由于近年來應用多種Anti-VEGF治療DME取得了良好的效果，因此Anti-VEGF藥物己經成為治療DME的新方法[14-15]，作為Anti-VEGF的代表藥，雷珠單抗是唯一獲得美國食品和藥物監管局許可用于治療DME的藥物[16]，具有拮抗血管內皮生長因子的作用，可有效抑制血管滲漏，并能在不同程度上改善患者的視力[17]。隨著藥物研究的投入，雷珠單抗玻璃體內注射聯合激光光凝已投入臨床，有研究認為其療效不僅能改善黃斑水腫，短期內提高視力，而且能穩定現存視力，推遲復發時間[18]。

圖2 BCVA 1、3、6月測量結果的比較

圖4 基于E/E’值的漏斗圖

目前糖尿病視網膜病變的發病率占糖尿病患者的34.6%，其中DME的患病率可達6.8%[19]，從表1中可以發現導致黃斑水腫的糖尿病類型主要是2型糖尿病，其機制普遍認為血視網膜屏障的破壞及血液動力學的異常共同導致視網膜組織的水腫[20]，以及DME患者房水中IL-6的含量過高，可能通過誘導VEGF表達進而使血管滲漏，從而導致黃斑水腫的形成[21]。引起黃斑水腫的糖尿病史主要集中在7.6～14.9年，長期的視網膜缺血缺氧，誘導血管內皮生長因子表達升高及炎癥細胞因子增加，也可能是導致黃斑水腫的又一病因。

國內外對于Anti-VEGF藥物治療DME的研究主要集中在單一藥物隨機對照研究，但結合臨床實際工作，由于藥物成本較高、治療可能重復、治療中可能存在的風險以及疾病本身的特點等問題，部分DME患者在接受玻璃體腔內注射Anti-VEGF藥物治療之前，選擇接受1次或多次其他方法治療，出現復發后，應用了Anti-VEGF藥物繼續進行治療[22]。早期治療糖尿病視網膜病變研究發現如果不接受治療，將超過30%的DME患者在3年內視力下降3行或者更多，Anti-VEGF藥物從發病機制上治療黃斑水腫，本研究分析結果顯示：聯合組在1、3、6月BCVA的測量值均高于對照組，其差異均有統計學意義，且隨著時間的增加，聯合組的視力恢復的更多。在CMT測量中，其1、3、6月的測量值較對照組明顯減少，聯合治療的安全性已通過一系列大樣本的隨機雙盲臨床試驗的證實，認為是目前最有前景的治療方法[23-25]，本研究在并發癥方面，總共有3篇文章報道[15-17]，包括結膜下少量出血9例、角膜輕度擦傷2例、眼內壓增高4例、前方反應1例，無青光眼、白內障、玻璃體積血、視網膜脫離、眼內炎等并發癥，可能與用藥劑量、激光照射的時間以及治療過程中意外感染有關，但均未報道其它嚴重不良反應，隨著治療方法不斷進步，注射雷珠單抗聯合格柵光凝用于DME治療逐漸應用于臨床，相信其療效會得到進一步的證實。

本研究的局限性：（1）納入研究質量參差不齊，有3篇文章[12,14,18]并未詳細說明隨機分配方法，2篇文章[13,16]沒有說及實施盲法；（2）僅只納入1篇英文文獻，且研究對象是來自中國，導致樣本來源局限；（3）選取結局指標的隨訪時間太段，難以觀測到長期療效。

綜上所述，當前證據顯示，雷珠單抗聯合格柵光凝治療治療糖尿病黃斑水腫的效果優于單用雷珠單抗或格柵光凝，不良反應少，未見嚴重不良反應。受納入研究數量和治療所限，本研究結論尚需開展更多高質量研究予以證實。

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Effect of ranibizumab joint laser photocoagulation on diabetic macular edema: a systematic review

CHENG Lili1,2, CHENG Qiuxia3, MA Jianqing2, ZHANG Chao1

1Center of Evidence-Based Medicine and Clinical Research, Taihe Hospital, Hubei University of Medicine, Shiyan 442000, China;2NingXia Medical University, Yinchuan 750004, China;3Parturient Room, Renmin Hospital of WuHan University, Wuhan 430000, China

ObjectiveTo systematically review the effect of ranibizumab joint laser photocoagulation on diabetic macular edema.MethodsDatabases including PubMed, EMbase, Cochrane Library, CBM, Wang Fang Data and CNKI were electronically searched to collect randomized controlled trials(RCTs) about the effect of ranibizumab joint laser photocoagulation in treatment of diabetic macular edema from inception to December 2016. Two reviewers independently screened literature, extracted data and assessed the risk of bias of included studies. The meta-analysis was performed through RevMan 5.3 software.ResultsA total of 7 RCTs involving 518 patients and 556 eyes were included. The results of metaanalysis showed that: BCVA measured values in joint group were higher than the control group on 1, 3, 6 months. The differences were significant [SMD=-0.37,95%CI(0.05, 0.69),P=0.02; SMD=1.17, 95%CI(0.56, 1.78),P=0.0002; SMD=2.34, 95%CI(0.16, 4.51),P=0.04]. With the increase of time, the more visual acuity were on joint group. CMT measured values in joint group were significant less than the control group on 1, 3, 6 months [SMD=-1.34,95%CI (-2.41, -0.28)，P=0.01; SMD=-1.36, 95%CI(-2.37, -0.34),P=0.009; SMD=-1.05, 95% CI (-1.34, -0.76),P＜0.00001].ConclusionRanibizumab joint grid photocoagulation therapy for the treatment of diabetic macular edema than ranibizumab or grid photocoagulation, less adverse reaction and no serious adverse reactions. It is worth to apply grid photocoagulation and generalization in treatment of diabetic macular edema.

ranibizumab; grid photocoagulation; macular edema; systematical review; randomized controlled trial

2017-06-05

程里禮，碩士，E-mail: chengnevergiveup@163.com

張 超，E-mail: zhangchao0803@126.com