低劑量和高劑量亞葉酸鈣在轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌患者中的臨床療效比較

陳國平，朱雄文，陳再平，王紹成

(1.臺州市立醫(yī)院胃腸外科，浙江臺州318000；2.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院腫瘤外科，杭州 310003)

·經(jīng)驗交流·

低劑量和高劑量亞葉酸鈣在轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌患者中的臨床療效比較

陳國平1，朱雄文1，陳再平1，王紹成2

(1.臺州市立醫(yī)院胃腸外科，浙江臺州318000；2.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院腫瘤外科，杭州 310003)

目的比較低劑量和高劑量亞葉酸鈣在轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌患者中的臨床療效。方法前瞻性納入自2014年2月至2016年7月臺州市立醫(yī)院所收治的轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌患者76例，并根據(jù)隨機、對照、單盲的方法分為觀察組(亞葉酸鈣500 mg/m2)和對照組(亞葉酸鈣20 mg/m2)。2個療程后，比較兩組患者化療效果、毒副反應(yīng)和生存質(zhì)量變異度。結(jié)果兩組患者治療有效率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(Pgt;0.05)。但觀察組白細胞減少(χ2=4.828,P=0.028)，血小板減少(χ2=4.413,P=0.036)及氨基轉(zhuǎn)移酶升高(χ2=4.343,P=0.037)發(fā)生比例高于對照組；且在生存質(zhì)量變異度方面，觀察組惡心嘔吐(t=2.844,P=0.006)、食欲減退(t=2.215,P=0.030)得分上升程度以及認知功能(t=2.797,P=0.007)、總體健康情況(t=3.473,P=0.001)得分下降程度均高于對照組。結(jié)論低劑量亞葉酸鈣不降低臨床療效，且毒副反應(yīng)發(fā)生率更低，對患者生存質(zhì)量影響更小。

亞葉酸鈣；劑量；治療結(jié)果；毒副反應(yīng)；生存質(zhì)量

結(jié)腸癌是臨床常見的消化道惡性腫瘤之一，近年來研究證實其發(fā)病率有不斷上升趨勢[1]。目前針對結(jié)腸癌的治療模式主要為聯(lián)合外科手術(shù)和內(nèi)科化療的多學(xué)科聯(lián)合治療方式，臨床實踐發(fā)現(xiàn)，由于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，腫瘤侵犯程度，組織病理分級程度以及血管侵犯程度的不同，單純的手術(shù)根治仍有相當(dāng)高比例的患者會出現(xiàn)復(fù)發(fā)、病灶轉(zhuǎn)移甚至死亡[2-5]。因此，結(jié)腸癌患者術(shù)后往往需要化療輔助，包含奧沙利鉑、亞葉酸鈣及氟尿嘧啶是臨床常用的針對晚期結(jié)直腸癌的經(jīng)典化療方案，此方案也被美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)推薦作為此類患者輔助化療的首選方案[6]。此方案中亞葉酸鈣本身并沒有直接抗腫瘤作用，作為核酸代謝重要的輔酶，其主要通過抑制腫瘤細胞DNA的合成，從而起到氟尿嘧啶化療增敏的效果。然而目前關(guān)于亞葉酸鈣的應(yīng)用劑量尚存在非常大的爭議，目前臨床應(yīng)用多為中等劑量200 mg/m2[7]。本研究通過比較高低兩種不同劑量亞葉酸鈣在轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌患者中的治療效果，以期為臨床實踐提供相應(yīng)的理論支持。

1 資料與方法

1.1一般資料 前瞻性納入2014年2月至2016年7月臺州市立醫(yī)院所收治的轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌患者76例，并采取隨機、對照、單盲的方法分為觀察組(亞葉酸鈣高劑量組)和對照組(亞葉酸鈣低劑量組)，每組各38例。納入標準：(1)臨床確診為轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌且可進行病灶評價；(2)年齡18～75周歲；(3)此次治療距最后手術(shù)、放化療等超過4周；(4)預(yù)期生存時間超過3個月；(5)體力狀態(tài)(ECOG)評分小于或等于2分。排除標準：(1)年齡大于75歲或小于18歲；(2)合并其他惡性腫瘤；(3)病灶不可評價如彌漫性腹膜、肝臟、骨骼或腦轉(zhuǎn)移等；(4)最后治療時間距此次入院小于4周；(5)合并嚴重的器官衰竭；(6)預(yù)期生存時間小于3個月；(7)拒絕或入組其他臨床試驗。兩組患者年齡、性別、病變程度以及既往治療史等一般臨床資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(Pgt;0.05)，具有可比性，見表1。本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會批準通過，所有患者或其家屬均知情并簽署知情同意書。研究過程中患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)院、拒絕繼續(xù)參加、聯(lián)合應(yīng)用非本研究化療藥物或失訪等情況將剔除。

1.2方法

1.2.1治療方法 所有患者入院均常規(guī)完善心電圖，血常規(guī)，尿常規(guī)，肝腎功能，增強CT、MRI等檢查檢驗。兩組患者均于療程第1天給予奧沙利鉑200 mg；療程第1～5天給予氟尿嘧啶300 mg/m2及亞葉酸鈣緩慢靜脈滴注，兩組患者均3周為一療程。觀察組為高劑量組，亞葉酸鈣劑量為500 mg/m2；對照組為低劑量組，亞葉酸鈣劑量為20 mg/m2。化療過程中，每天重復(fù)血常規(guī)，肝腎功能，尿常規(guī)等檢驗，化療結(jié)束后每4天重復(fù)1次，以評估患者藥物耐受情況。

1.2.2療效評估 第2療程結(jié)束后復(fù)查影像學(xué)檢查以評估化療效果，依據(jù)WHO實體瘤療效評估方法評估化療效果，分為完全緩解(CR)：全部實體瘤消失超過4周；部分緩解(PR)：瘤體面積縮小大于或等于50%，且維持4周以上；疾病穩(wěn)定(SD)：無新發(fā)病灶或瘤體面積減少小于50%或瘤體面積增大小于25%；病情進展(PD)：瘤體面積增大大于或等于25%或者出現(xiàn)新發(fā)病灶。客觀有效率為CR+PR比例。同時在療程開始前及第2個療程結(jié)束時對所有患者進行QLQ-C30量表評估[8]，計算兩組患者化療前后QLQ-C30得分差值，比較兩組患者生存質(zhì)量變化。

表1 兩組患者一般臨床資料比較(n=38)

2 結(jié) 果

2.1兩組患者治療效果比較 所有患者化療2個療程后完善影像學(xué)檢查進行療效評估。兩組患者治療有效率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(Pgt;0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療效果比較[n(%)，n=38]

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n(%)，n=38]

2.2兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 兩組患者均未發(fā)生嚴重毒性反應(yīng)事件，但觀察組白細胞減少(χ2=4.828,P=0.028)，血小板減少(χ2=4.413,P=0.036)及氨基轉(zhuǎn)移酶升高(χ2=4.343,P=0.037)發(fā)生比例高于對照組，其余不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(Pgt;0.05)，見表3。

2.3兩組患者生存質(zhì)量比較 患者化療前及2個療程結(jié)束時，分別行腫瘤患者QLQ-C30生存質(zhì)量評分。比較兩組評分變化情況發(fā)現(xiàn)，觀察組惡心嘔吐(t=2.844,P=0.006)、食欲減退(t=2.215,P=0.030)得分上升程度以及認知功能(t=2.797,P=0.007)、QL(t=3.473,P=0.001)得分下降程度均高于對照組，其余項目兩組變化程度差異無統(tǒng)計學(xué)意義(Pgt;0.05)，見表4。

表4 兩組患者生存質(zhì)量變化比較

3 討 論

近年來隨著對腫瘤生物學(xué)研究的深入以及治療理念的轉(zhuǎn)變，藥物化療在腫瘤的綜合治療中占據(jù)著越來越重要的地位。在結(jié)腸癌的化療藥物中，氟尿嘧啶一直是最基本的結(jié)腸癌化療藥物，奧沙利鉑是第3代鉑類化療藥物，也是近年來針對結(jié)腸癌療效最為明顯的抗腫瘤藥物，且二者聯(lián)合應(yīng)用無明顯的交叉耐藥性[9-10]。亞葉酸鈣對氟尿嘧啶具有確定性的增敏效果近年來受到越來越多的關(guān)注，其本身并沒有抗腫瘤效果，但可通過外源性的補充體內(nèi)缺乏的甲基四氫葉酸與氟尿嘧啶的體內(nèi)代謝產(chǎn)物FdUMP以及胸苷酸合成酶形成穩(wěn)定的共價復(fù)合物，從而阻斷dTMP和DNA代謝，起到抑制腫瘤細胞擴增的效果[7,11]。因此，氟尿嘧啶、亞葉酸鈣聯(lián)合奧沙利鉑一直以來都是結(jié)腸癌治療中經(jīng)典的一線治療方案。

目前關(guān)于亞葉酸鈣的最佳使用劑量尚缺乏確定性的研究，臨床研究存在較多爭議。多數(shù)研究認為低劑量與高劑量在結(jié)腸癌的療效評估中并無顯著性差異[12]。本研究對比25 mg/m2與500 mg/m2亞葉酸鈣在轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌患者中的抗腫瘤效果發(fā)現(xiàn)，雖然劑量差距達25倍，但兩組治療有效率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，與既往研究一致。但在毒副作用方面，高劑量組血液學(xué)毒性和肝毒性不良反應(yīng)發(fā)生率高于對照組。此外，本研究結(jié)果顯示在生存質(zhì)量變化比較中，高劑量組惡心嘔吐及食欲減退得分較基線上升水平，認知功能及整體健康狀況評分較基線下降水平均高于低劑量組，這可能與高劑量組毒副反應(yīng)發(fā)生比例更高有關(guān)。雖然高劑量組不良反應(yīng)發(fā)生率高于對照組，但兩組患者均未出現(xiàn)嚴重的毒副反應(yīng)，回顧文獻發(fā)現(xiàn)，在經(jīng)典治療方案中，毒副反應(yīng)多為惡心嘔吐，神經(jīng)毒性如手指足趾感覺異常，骨髓抑制等表現(xiàn)，但絕大多數(shù)研究認為以上不良反應(yīng)為方案中氟尿嘧啶和奧沙利鉑所致[13]，這主要是由于亞葉酸代謝產(chǎn)物為機體正常代謝產(chǎn)物，其臨床毒性反應(yīng)多較為輕微。因此，亞葉酸鈣在除了被用于增敏抗腫瘤效果之外，也常被用于解救大劑量甲氨蝶呤毒性作用[14]。

綜上所述，亞葉酸鈣已經(jīng)成為結(jié)腸癌化療方案中不可或缺的重要組成部分，其不但具有確定性的抗腫瘤增敏作用，且不容易導(dǎo)致嚴重的毒副反應(yīng)。而在亞葉酸鈣的劑量選擇方面，大劑量應(yīng)用并不改善結(jié)腸癌治療效果，且容易導(dǎo)致較多不良反應(yīng)，影響患者生存質(zhì)量。

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10.3969/j.issn.1671-8348.2017.32.032

2015年浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生一般研究計劃項目(2015KYB145)。

陳國平(1983-)，主治醫(yī)生，碩士，主要從事晚期結(jié)直腸腫瘤預(yù)后的研究。

R735.34

B

1671-8348(2017)32-4569-03

2017-04-29

2017-07-25)