335例急性腦梗死患者出血轉化的危險因素探討

畢會芹,陳麗麗△,袁 麗,劉 江,王素潔,張建興,陳國娟,李晶晶,李 培,王海英

(河北省唐山市工人醫院：1.神經內科 2.麻醉科 063000)

·論著·臨床研究

335例急性腦梗死患者出血轉化的危險因素探討

畢會芹1,陳麗麗1△,袁 麗1,劉 江2,王素潔1,張建興1,陳國娟1,李晶晶1,李 培1,王海英1

(河北省唐山市工人醫院：1.神經內科 2.麻醉科 063000)

目的探討急性腦梗死患者出血轉化(HT)的危險因素。方法收集2013年6月至2016年9月于該院住院治療且資料完整的急性腦梗死患者335例，其中HT組47例，非HT組(NHT組)288例。收集并比較兩組患者一般臨床情況、實驗室檢查指標、影像學特點及治療措施的差異，應用Logistic回歸分析篩選急性腦梗死患者HT的危險因素。結果單因素分析顯示，兩組患者在糖尿病史、心房顫動病史、神經功能評分(NHISS評分)、入院收縮壓、空腹血糖、糖化血紅蛋白、低密度脂蛋白膽固醇、纖維蛋白原、梗死部位、大面積梗死及溶栓治療等方面差異有統計學意義(Plt;0.05)。Logistic回歸分析顯示，心房顫動病史(OR=2.703，95%CI1.169～6.250)、高空腹血糖(OR=2.098，95%CI1.532～2.875)、大面積腦梗死(OR=9.999，95%CI4.648～21.510)及溶栓治療(OR=6.557，95%CI1.954～22.003)是HT的獨立危險因素。結論心房顫動病史、高空腹血糖、大面積腦梗死及溶栓治療是發生腦梗死后出血轉化的危險因素，需安排相應的護理措施以利于疾病治療。

腦梗死；出血轉化；心房顫動；空腹血糖；大面積腦梗死；溶栓治療

腦梗死后出血轉化(hemorrhagic transformation,HT)，是腦梗死急性期的一種常見并發癥，可在疾病轉歸過程中自行發生，也可繼發于溶栓、抗凝等治療之后。大樣本數據研究顯示，HT的發生率為8.5%～30.0%[1]。HT癥狀差異較大，與出血量有較大關系。少量出血時，多無明顯癥狀，也不會加速病情進展；但出血較多時，可出現頭痛、惡心、嘔吐、偏癱、失語、運動障礙等，并導致神經功能缺損進一步加重，血腫較大者可導致腦疝，甚至死亡[2]。近年來研究發現，即使是無癥狀性HT也不利于梗死后神經功能的恢復[3]。HT已成為腦梗死治療中斷、延遲、失敗等的重要影響因素。因此，探討HT的危險因素，并及時加以干預，對于腦梗死的治療及恢復具有重要指導意義。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2013年6月至2016年9月于本院神經科住院治療，且臨床資料完整的急性腦梗死患者。共有335例患者納入研究，包括男190例，女145例。其中，47例發生了HT，納入HT組，其余288例納入非HT組(NHT組)。本研究所有患者均知情同意，并符合相關的倫理要求，經院倫理委員會論證通過。納入標準：急性腦梗死的診斷參照中華醫學會于2010年制定的《中國急性缺血性腦卒中診治指南》中的標準[4]，要求年齡大于或等于18歲，發病72 h內入院，并經頭顱CT或MRI證實。患者于住院2周內再次復查頭顱CT/MRI，依據歐洲卒中協作組織(ECASS)制定的標準判斷有無HT[5]。排除標準：(1)合并腦出血、蛛網膜下腔出血、腦動脈畸形等其他腦血管病者；(2)既往存在顱腦外傷、腦出血或腦梗死者；(3)住院2周內未復查CT、MRI者；(4)合并其他原因導致的神經功能缺損者；(5)腔隙性腦梗死，無神經功能缺損表現，或有腦梗死臨床表現，但無相應影像學征象者；(6)合并凝血功能異常或血小板功能障礙者；(7)合并嚴重的心、肝、腎功能障礙者；(8)精神疾病患者；(9)妊娠期婦女；(10)其他不能配合研究或資料不完整者。

1.2研究方法 收集并比較兩組患者一般臨床情況、實驗室檢查指標、影像學特點及治療措施的差異，篩選急性腦梗死HT的危險因素。

1.2.1一般情況 詳細記錄所有入選患者的性別、年齡、身高、體質量、吸煙飲酒史、既往病史(糖尿病、高血壓、冠心病、心房顫動)，以及入院時血壓和神經功能評分(NIHSS評分)。吸煙定為每天吸煙至少1支，累計或連續吸煙6個月以上；飲酒定義為每周至少飲酒1次，且大于或等于1個標準飲酒量(45 mL白酒或360 mL啤酒或120 mL葡萄酒)。

1.2.2實驗室檢查指標 于患者入院后第2天清晨采集空腹靜脈血，檢測血紅蛋白(HGB)、血小板(PLT)、空腹血糖(FBG)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、肌酐(Scr)、同型半胱氨酸(HCY)、凝血酶原時間(PT)、纖維蛋白原(Fib)和糖化血紅蛋白(HbA1c)。

1.2.3影像學資料 采用Philips 64排CT或GE 3.0T MRI對患者進行影像學檢查，了解腦梗死部位，是否為大面積腦梗死，有無腦白質疏松等。大面積腦梗死定義為梗死灶直徑大于或等于3 cm，且累及2個及以上的腦解剖部位。

1.2.4治療措施 包括溶栓、抗凝、抗血小板及降纖治療。溶栓指應用阿替普酶或尿激酶進行血管再通治療；抗凝指應用肝素或類肝素藥物、凝血酶抑制劑或口服抗凝劑等治療；抗血小板治療指應用阿司匹林或氯吡格雷治療；降纖治療指應用降纖酶、巴曲酶、安克洛酶等治療。

1.3護理措施

1.3.1加強監護 患者入院后，密切觀察意識狀態、瞳孔、肌力的變化及有無惡心、嘔吐等情況；注意是否有意識或活動一過性好轉后，又再次出現加重；觀察有無皮膚、黏膜等部位的出血；溶栓患者每隔15～30 min評估1次NIHSS評分及格拉斯哥昏迷評分(GCS)評分。病情變化時，及時行頭顱CT或MRI檢查。

1.3.2血糖管理 可以進食患者，給予清淡易消化飲食；不能進食者，給予全胃腸外營養或鼻飼飲食。注意檢測血糖變化，將目標血糖控制在7.7～10.2 mmol/L，避免血糖過高或過低[6]。盡管腦梗死后低血糖發生率較低，但其后果嚴重，可加重腦損傷，因此注意補充足夠熱量。

1.3.3血壓變化 密切監測血壓變化。當血壓不太高時(≤180/100 mm Hg)，可不給予降壓藥物治療；當血壓持續性明顯升高時(≥220/110 mm Hg)，及時給予降壓治療；而當血壓出現一過性升高時，可暫緩處理，注意觀察血壓變化，注意較小血壓波動幅度。避免低血壓的發生。

1.3.4特殊患者護理 對于既往存在心房顫動病史或大面積腦梗死患者，更應加強監護管理，同時充分權衡利弊，慎重選擇溶栓治療，盡早給予抗凝或抗血小板治療。

2 結 果

2.1兩組患者一般臨床情況的比較 335例患者中，發生HT者47例，HT的發生率為14.03%。對HT組和NHT組患者的一般臨床資料進行比較，發現兩組患者在入院時NHISS評分、入院收縮壓、糖尿病史、心房顫動病史等方面的差異存在統計學意義(Plt;0.05)，見表1。

2.2兩組患者實驗室檢查指標的比較 兩組患者在FBG、HbA1c、LDL-C、Fib等指標的差異有統計學意義(Plt;0.05)，其余生化指標差異無統計學意義(Pgt;0.05)，見表2。

2.3兩組患者影像學指標及治療措施的比較 兩組患者在梗死部位、大面積腦梗死及溶栓治療等方面的差異有統計學意義(Plt;0.05)，而在腦白質疏松及其他治療措施方面的差異無統計學意義(Pgt;0.05)，見表3。

表1 兩組患者一般臨床情況的比較

續表1 兩組患者一般臨床情況的比較

表2 兩組患者實驗室檢查指標的比較

續表2 兩組患者實驗室檢查指標的比較

表3 兩組影像學資料及治療措施的比較(n)

*：Fisher確切概率法

2.4出血轉化的Logistic回歸分析 以是否發生HT為因變量，以入院時NHISS評分、入院收縮壓、糖尿病史、心房顫動病史、FBG、HbA1c、LDL-C、Fib、梗死部位、大面積腦梗死及溶栓治療為自變量，進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示心房顫動病史、高FBG、大面積腦梗死及溶栓治療是HT的危險因素，見表4。

表4 腦梗死后出血轉化的Logistic回歸分析

3 討 論

HT指腦梗死后梗死灶內或梗死血管分布區域出現的異常出血性病變。目前，國內尚無關于HT的統一定義。在本研究中，將初次檢查無出血，復查時發現出血灶者，定義為HT。結果顯示，HT發生率為14.03%，尚在大樣本研究的范圍內[1]。由于納入人群、診斷標準、影像學技術及判定時間等的不同，不同研究關于HT發生率可能差異較大。HT的病因尚未完全明確，目前較為認可的理論是：急性腦梗死患者發生血管閉塞后，內皮細胞出現缺血缺氧性損傷，血管通透性增加，出現紅細胞外滲，閉塞血管再通后的缺血-再灌注損傷又可加劇血液從血管內滲出[7]。另外，梗死灶周圍新生毛細血管的形成、側支循環建立和開放，以及周圍繼發炎癥反應等，也可導致HT的發生。造成HT的危險因素可能是通過影響以上過程而發揮作用的。

本研究結果顯示，在HT的所有危險因素中，大面積腦梗死是最顯著的。大面積腦梗死多見于主干血管閉塞，這些血管對缺氧的耐受性更差，易出現基底膜的損傷，血液再灌注后可發生血液外滲，且常常出血量較多，容易形成血腫；大面積腦梗死患者周圍腦組織水腫明顯，造成周邊小血管大范圍受壓閉塞，缺血缺氧導致血管通透性增加，造成梗死灶周圍的多發性點片狀出血。研究證實，大面積腦梗死患者HT的發生率更高，且以癥狀性HT為主[8]。國內熊莉君等[9]研究也認為，大面積腦梗死是HT的最主要危險因素(OR=6.477)。這提示對待大面積腦梗死患者時，應慎重應用溶栓等其他可能導致HT的措施，并加強監護，注意復查頭顱CT或MRI，及時發現并處理HT。

溶栓治療，是使梗阻血管再通、恢復血流灌注的主要措施之一，對于改善急性腦梗死預后具有重要意義。美國心臟學會/卒中學會(AHA/ASA)明確指出，溶栓治療可顯著增加HT的風險[6]。(1)腦梗死后血管壁結構破壞、壞死，血-腦屏障出現損傷，血管再通后血流增加導致血液外滲；(2)溶栓后的缺血-再灌注損傷導致局部氧化應激反應增強，活性氧及金屬蛋白酶(MMP)-9增多，促進基底膜損傷及出血。考慮到溶栓治療能顯著改善急性腦梗死預后，具有適應證患者應積極行溶栓治療，術中及術后注意加強監護，及時發現HT，調整治療措施。另外，Meta分析結果顯示，溶栓后HT的發生率隨著溶栓時間的延長而增加[10]。因此，臨床工作中應盡量縮短溶栓時間，以減少HT發生。本研究顯示，溶栓治療是HT的獨立危險因素，但溶栓例數較少，結果可能偏倚較大，有待進一步研究。

心房顫動造成的附壁血栓，是造成心源性腦栓塞的常見原因。房顫引發的血栓多較大，常導致大面積腦梗死，且這些血栓較松散、穩定性差，當發生破裂或溶解時，可再次栓塞遠端小血管，造成二次損傷[11]。因而，心房顫動患者的大小血管均可出現缺血性損傷，且程度更為嚴重，造成HT的概率也較大。Lin等[12]研究證實，合并心房顫動患者HT的發生率(7.3%)明顯高于無心房顫動病史患者(2.8%)。本研究結果顯示，心房顫動病史是HT的獨立危險因素之一，且大多患者既往未規律行抗凝治療，提示臨床工作中，要及時對這些患者的心房顫動加以處理，盡早應用抗凝治療，加強監護，復查CT或MRI，警惕HT的發生。

糖尿病與HT的關系也是研究較多的。本研究結果顯示，高FBG是HT的獨立危險因素，而糖尿病史及HbA1c未納入Logistic回歸分析中。在腦梗死早期，高血糖可加速糖原的無氧酵解，造成梗死部位乳酸水平升高，有助于維持跨膜離子濃度，延緩神經細胞損傷。但酸性代謝產物的大量堆積，可抑制線粒體功能和酶的活性，并誘導氧自由基和MMP-9的產生，造成血管麻痹擴張和血-腦屏障破壞，導致HT[13]。來自國際卒中溶栓注冊組織的研究顯示[14]，當血糖超過10 mmol/L時，HT的發生率明顯增加。美國AHA/ASA指南指出[6]，將血糖控制在7.7～10.2 mmol/L是比較安全的。以上提示我們對腦梗死患者要加強血糖監測，避免出現高血糖。

另外，部分研究顯示高血壓是HT的危險因素之一。本研究顯示，盡管HT患者入院收縮壓較高，但最終并未納入到Logistic回歸分析中。血壓升高增加了血液滲出壓力，但同時也保證了顱內血液供應的穩定，有助于減小腦細胞和血管的缺血性損傷。研究證實，腦梗死早期強化降壓治療并不能獲得明顯收益[15]。Endo等[16]也指出，與溶栓后癥狀性顱內出血相關的主要是發病早期收縮壓變異。但本研究未對血壓變異情況進行記錄，有待將來進一步研究。NIHSS評分是評估病情嚴重程度的重要指標之一，但Logistic回歸分析顯示其并非HT的獨立危險因素，可能是因為NIHSS側重于軀體運動功能，并不能完全反映缺血程度和梗死范圍。

綜上所述，心房顫動病史、高FBG、大面積腦梗死及溶栓治療是發生腦梗死后HT的危險因素。在臨床工作中，需加強監護和護理，以及時發現和處理HT。

[1]Lindley RI,Wardlaw JM,Sandercock PA,et al.Frequency and risk factors for spontaneous hemorrhagic transformation of cerebral infarction[J].J Stroke Cerebrovasc Dis,2007,13(6):235-246.

[2]D′amelio M,Terruso V,Famoso G,et al.Early and late mortality of spontaneous hemorrhagic transformation of ischemic stroke[J].J Stroke Cerebrovasc Dis,2014,23(4):649-654.

[3]Park JH,Ko Y,Kim WJ,et al.Is asymptomatic hemorrhagic transformation really innocuous?[J].Neurology,2012,78(6):421-426.

[4]中華醫學會神經病學分會腦血管病學組急性缺血性腦卒中診治指南撰寫組．中國急性缺血性腦卒中診治指南2010[J]．中華醫學信息導報，2010，25(14)：16-19．

[5]Hacke W,Kaste M,Fieschi C,et al.Randomised double-blind placebo-controlled trial of thrombolytic therapy with intravenous alteplase in acute ischaemic stroke(ECASS Ⅱ).Second European-Australasian Acute Stroke Study Investigators[J].Lancet,1998,352(9136):1245-1251.

[6]Jauch EC,Saver JL,Adams HP,et al.Guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke:a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association[J].Stroke,2013,44(3):870-947.

[7]Rosell A,Foerch C,Murata Y,et al.Mechanisms and markers for hemorrhagic transformation after stroke[J].Acta Neurochir Suppl,2008,105(105):173-178.

[8]Jickling GC,Liu D,Stamova B,et al.Hemorrhagic transformation after ischemic stroke in animals and humans[J].J Cereb Blood Flow Metab,2014,34(2):185-199.

[9]熊莉君，張臨洪．急性腦梗死出血轉化危險因素研究[J]．中國全科醫學，2014，17(15)：1707-1709,1722．

[10]Mishra NK,Albers GW,Davis SM,et al.Mismatch-based delayed thrombolysis:a meta-analysis[J].Stroke,2010,41(1):25-33.

[11]Kablau M,Kreisel SH,Sauer T,et al.Predictors and early outcome of hemorrhagic transformation after acute ischemic stroke[J].Cerebrovasc Dis,2011,32(4):334-341.

[12]Lin S,Wu B,Hao ZL,et al.Characteristics,treatment and outcome of ischemic stroke with atrial fibrillation in a Chinese hospital-based stroke study[J].Cerebrovasc Dis,2011,31(5):419-426.

[13]Mishiro K,Imai T,Sugitani S,et al.Diabetes mellitus aggravates hemorrhagic transformation after ischemic stroke via mitochondrial defects leading to endothelial apoptosis[J].PLoS One,2014,9(8):e103818.

[14]Ahmed N,Dávalos A,Eriksson N,et al.Association of admission blood glucose and outcome in patients treated with intravenous thrombolysis:results from the Safe Implementation of Treatments in Stroke International Stroke Thrombolysis Register(SITS-ISTR)[J].Arch Neurol,2010,67(9):1123-1130.

[15]He J,Zhang Y,Xu T,et al.Effects of immediate blood pressure reduction on death and major disability in patients with acute ischemic stroke:the CATIS randomized clinical trial[J].JAMA,2014,311(5):479-489.

[16]Endo K,Kario K,Koga M,et al.Impact of early blood pressure variability on stroke outcomes after thrombolysis:the SAMURAI rt-PA Registry[J].Stroke,2013,44(3):816-818.

Riskfactorsofhemorrhagictransformationin335patientswithacutecerebralinfarction

BiHuiqin1,ChenLili1△,YuanLi1,LiuJiang2,WangSujie1,ZhangJianxing1,ChenGuojuan1,LiJingjing1,LiPei1,WangHaiying1

(1.DepartmentofNeurology;2.DepartmentofAnesthesiology,TangshanWorker′sHospital,Tangshan,Hebei063000,China)

ObjectiveTo investigate the risk factors of hemorrhagic transformation(HT) in patients with acute cerebral infarction(ACI).MethodsA total of 335 patients with ACI from June 2013 to September 2016 was enrolled in this study,including 47 patients in hemorrhagic transform group(HT group) and 288 patients in non-hemorrhagic transformation group(NHT group).The general clinical situation,laboratory indexes,imaging features and treatment measures of the two groups were collected and compared,and then the risk factors of HT in the patients with ACI were analyzed by Logistic regression analysis.ResultsUnivariate analysis showed that there were significant differences between the two groups in the history of diabetes mellitus,history of atrial fibrillation,NHISS score,systolic blood pressure at admission,fasting blood glucose,glycosylated hemoglobin,low density lipoprotein cholesterol,fibrinogen,infarct location,large area infarction and thrombolytic therapy(Plt;0.05).Logistic regression analysis showed that history of atrial fibrillation(OR=2.703,95%CI1.169-6.250),high fasting blood glucose(OR=2.098,95%CI1.532-2.875),large area infarction(OR=9.999,95%CI4.648-21.510) and thrombolytic therapy(OR=6.557,95%CI1.954-22.003) were independent risk factors for HT.ConclusionThe history of atrial fibrillation,high fasting blood glucose,large area infarction and thrombolytic therapy are the risk factors for HT in patients with ACI.Corresponding nursing measures should be arranged to facilitate the disease treatment.

brain infarction;hemorrhagic transformation;atrial fibrillation;fasting blood glucose;large area infarction;thrombolytic therapy

畢會芹(1979-)，主管護師，本科，主要從事腦血管病及癲癇等方面護理工作。△

，E-mail:chenlili20107@sohu.com。

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.32.022

R743.33

A

1671-8348(2017)32-4540-04

2017-04-13

2017-07-11)