PEG-IFN α-2a和利巴韋林聯(lián)合自擬中藥復(fù)方治療慢性丙型肝炎的臨床療效

楊慶坤，龍 燕，陳典顏

(貴州省黔南州人民醫(yī)院感染科 558000)

·論著·臨床研究

PEG-IFN α-2a和利巴韋林聯(lián)合自擬中藥復(fù)方治療慢性丙型肝炎的臨床療效

楊慶坤，龍 燕，陳典顏

(貴州省黔南州人民醫(yī)院感染科 558000)

目的研究聚乙二醇干擾素α-2a(PEG-IFN α-2a)和利巴韋林聯(lián)合自擬中藥復(fù)方治療肝腎陰虛夾濕熱型慢性丙型肝炎(CHC)患者的臨床療效。方法將該院確診的59例肝腎陰虛夾濕熱型CHC患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組(29例)和聯(lián)合組(30例)，對(duì)照組患者給予PEG-IFN α-2a注射液和利巴韋林治療，聯(lián)合組患者在此基礎(chǔ)上加用自擬中藥復(fù)方進(jìn)行治療，比較兩組患者治療前后中醫(yī)癥狀分級(jí)量化積分差異、肝功能改善情況、丙型肝炎病毒(HCV)RNA陰轉(zhuǎn)率、炎癥因子、臨床療效的總有效率及不良反應(yīng)的發(fā)生情況。結(jié)果聯(lián)合組患者治療后脅肋疼痛、腰膝酸軟、腕腹脹悶、舌紅苔黃、頭昏身重、失眠多夢(mèng)的中醫(yī)癥狀分級(jí)量化積分均低于對(duì)照組(Plt;0.05)，其他中醫(yī)癥狀分級(jí)量化積分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pgt;0.05)。聯(lián)合組患者治療48周后丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、總膽紅素(TBIL)改善情況優(yōu)于對(duì)照組(Plt;0.05)，但兩組清蛋白(ALB)、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pgt;0.05)。聯(lián)合組患者在治療36、48周時(shí)的HCV RNA陰轉(zhuǎn)率要高于對(duì)照組(Plt;0.05)，但在治療12、24周及隨訪24周時(shí)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pgt;0.05)。聯(lián)合組患者治療48周后炎癥因子IL-21、IL-6、TNF-α指標(biāo)水平低于對(duì)照組(Plt;0.05)。聯(lián)合組的臨床療效的總有效率要優(yōu)于對(duì)照組(93.33%vs.72.41%，Plt;0.05)。兩組治療中發(fā)生的不良反應(yīng)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pgt;0.05)。結(jié)論采用PEG-IFN α-2a(PEG-IFNα-2α)、利巴韋林聯(lián)合自擬中藥復(fù)方治療CHC，能明顯改善患者的臨床癥狀和肝功能指標(biāo)，提高HCV RNA陰轉(zhuǎn)率，降低炎癥因子水平

聚乙二醇干擾素α-2a；利巴韋林；自擬中藥復(fù)方；肝炎，丙型；慢性??；治療結(jié)果

慢性丙型肝炎(chronic hepatitis C，CHC)是我國(guó)乃至全世界重點(diǎn)防治的傳染性疾病之一，其由丙型肝炎病毒(HCV)感染所致，但由于HCV感染具有較強(qiáng)的隱匿性，故在感染初期并無(wú)明顯的臨床癥狀，一經(jīng)發(fā)現(xiàn)就多已進(jìn)展為慢性肝炎，若不及時(shí)采取有效的治療，則會(huì)發(fā)展成肝硬化和肝癌[1]。CHC主要的治療手段是采用抗病毒治療，目前國(guó)際上公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)治療方案為聚乙二醇干擾素(PEG-IFN)α聯(lián)合利巴韋林(RBV)治療[2]。隨著該標(biāo)準(zhǔn)治療方案在臨床上的大量推廣應(yīng)用，在治療中不乏無(wú)效應(yīng)答或無(wú)應(yīng)答、應(yīng)答低、復(fù)發(fā)、病毒學(xué)突破等問(wèn)題出現(xiàn)[3]。近年來(lái)，中西藥結(jié)合治療CHC取得了較好的臨床療效[4-5]。筆者自擬的中藥復(fù)方由牛膝、山茱萸、熟地黃、牡丹皮、白芍、虎杖、梔子、柴胡、女貞子、旱蓮草、甘草、鱉甲組成，具有補(bǔ)益肝腎、養(yǎng)肝護(hù)肝、滋養(yǎng)陰血、清熱利濕退黃的功效。本研究探討PEG-IFN α-2a、利巴韋林聯(lián)合自擬中藥復(fù)方用于治療CHC的臨床療效，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取本院2013年11月至2016年10月收治的患有CHC的患者59例。將59例CHC患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組(29例)和聯(lián)合組(30例)，對(duì)照組中男17例，女12例，平均(49.5±10.9)歲；聯(lián)合組中男19例，女11例，平均(50.3±10.2)歲。兩組患者在性別、年齡、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、基因型、病程等方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pgt;0.05)，見(jiàn)表1。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)參考《丙型肝炎防治指南(2015年更新版)》相關(guān)內(nèi)容符合西醫(yī)CHC的診斷[1]：HCV感染6個(gè)月以上，抗HCV及HCV RNA陽(yáng)性，根據(jù)臨床體征、肝臟組織病理學(xué)及影像學(xué)檢查確診；(2)參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》相關(guān)內(nèi)容符合中醫(yī)肝腎陰虛夾濕熱型CHC的診斷[6]，主要癥狀為脅肋疼痛、腰膝酸軟、手足心熱、口干咽燥、腕腹脹悶，次要癥狀為低熱、舌紅苔黃、頭昏身重、兩目干澀、失眠多夢(mèng)，具備主要癥狀2項(xiàng)和次要癥狀3項(xiàng)以上確診；(3)年齡18～65歲；(4)自愿簽署知情同意書(shū)；(5)臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡小于18歲和年齡大于65歲；(2)合并肝癌、心腦血管、內(nèi)分泌及造血系統(tǒng)等疾?。?3)精神患者且不能正常配合治療；(4)妊娠和準(zhǔn)備妊娠及哺乳期婦女；(5)過(guò)敏體質(zhì)，對(duì)多種藥物過(guò)敏；(6)合并HBV、HIV感染；(7)失代償期肝硬化。經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)實(shí)施，所有患者及其家屬均同意并自愿簽署知情同意書(shū)。

1.2方法 對(duì)照組患者給予PEG-IFN α-2a注射液[派羅欣，Roche Pharma(Schweiz) Ltd.，瑞士，國(guó)藥準(zhǔn)字J20120075，180 μg/0.5 mL]皮下注射，1次/周，同時(shí)口服利巴韋林片(上海信誼藥廠有限公司，0.1 g，國(guó)藥準(zhǔn)字H10950253)1.0～1.2 g/d，分3次服用。聯(lián)合組在此基礎(chǔ)上加用自擬中藥復(fù)方，處方組成為牛膝、山茱萸各30 g，熟地黃、牡丹皮、白芍各20 g，虎杖、梔子、柴胡、女貞子、旱蓮草、甘草各15 g，鱉甲10 g，加500 mL水煎煮，1劑/天，分早晚兩次服用。兩組患者均連續(xù)治療48周，并進(jìn)行為期24周的隨訪。

1.3觀察指標(biāo) 比較對(duì)照組和聯(lián)合組患者治療前后中醫(yī)癥狀分級(jí)量化積分結(jié)果，主要癥狀脅肋疼痛、腰膝酸軟、手足心熱、口干咽燥、腕腹脹悶等5項(xiàng)按無(wú)、輕、中、重度分別計(jì)0、2、4、6分，次要癥狀低熱、舌紅苔黃、頭昏身重、兩目干澀、失眠多夢(mèng)等5項(xiàng)按無(wú)、輕、中、重度分別計(jì)0、1、2、3分。比較對(duì)照組和聯(lián)合組患者在治療前及治療48周后的肝功能ALT、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、總膽紅素(TBIL)、清蛋白(ALB)、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)改善情況。記錄并比較對(duì)照組和聯(lián)合組患者在治療12、24、36、48周及隨訪24周的HCV RNA轉(zhuǎn)陰率。采用ELISA法檢測(cè)兩組患者治療前及治療48周后空腹靜脈血離心得血清后的IL-21、IL-6、TNF-α水平，比較對(duì)照組和聯(lián)合組患者治療前后的炎癥因子IL-21、IL-6、TNF-α的變化情況。比較對(duì)照組和聯(lián)合組患者的臨床療效差異。比較并記錄對(duì)照組和聯(lián)合組患者的不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.4療效評(píng)價(jià) 參考文獻(xiàn)[6]對(duì)兩組患者在治療后至隨訪24周結(jié)束的臨床療效進(jìn)行評(píng)定，檢查各中醫(yī)癥狀、肝脾功能及HCV RNA陰轉(zhuǎn)等，評(píng)定可分為：(1)顯效，癥狀消失，肝脾恢復(fù)正常或回縮，無(wú)壓痛及叩痛，ALT復(fù)常及HCV RNA陰轉(zhuǎn)，各指標(biāo)穩(wěn)定6個(gè)月以上；(2)有效，癥狀明顯減輕或消失，肝脾腫大穩(wěn)定不變，無(wú)明顯壓痛及叩痛，ALT復(fù)?；騂CV RNA陰轉(zhuǎn)，各指標(biāo)穩(wěn)定3個(gè)月以上；(3)無(wú)效，未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)者?？傆行?(顯效+有效)/例數(shù)×100%。記錄治療期間兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者治療前后的中醫(yī)癥狀分級(jí)量化積分差異比較 兩組患者在治療前各中醫(yī)癥狀差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pgt;0.05)，但聯(lián)合組治療后的脅肋疼痛、腰膝酸軟、腕腹脹悶、舌紅苔黃、頭昏身重、失眠多夢(mèng)等中醫(yī)癥狀分級(jí)量化積分均低于對(duì)照組治療后的各中醫(yī)癥狀分級(jí)量化積分(Plt;0.05)，但兩者在手足心熱、口干咽燥、低熱、兩目干澀的中醫(yī)癥狀分級(jí)量化積分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pgt;0.05)，見(jiàn)表2。

2.2兩組患者治療前后的肝功能改善情況 兩組治療48周后ALT、AST、TBIL、GGT指標(biāo)均較治療前顯著改善(Plt;0.05)，僅ALB在治療前后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pgt;0.05)。聯(lián)合組患者藥物治療48周后的ALT、AST、TBIL改善情況優(yōu)于對(duì)照組的改善情況(Plt;0.05)，而ALB和GGT的改善情況與對(duì)照組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pgt;0.05)，聯(lián)合組治療前后ALT、AST、TBIL比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Plt;0.05)，見(jiàn)表3。

2.3兩組患者的HCV RNA陰轉(zhuǎn)率比較 兩組患者的HCV RNA陰轉(zhuǎn)率在治療12周、24周及隨訪24周時(shí)的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pgt;0.05)，但聯(lián)合組患者在治療36、48周時(shí)的HCV RNA陰轉(zhuǎn)率要高于于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Plt;0.05)，見(jiàn)表4。

2.4兩組患者治療前后的炎癥因子IL-21、IL-6、TNF-α變化情況 兩組患者在治療前炎癥因子IL-21、IL-6、TNF-α差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pgt;0.05)。兩組患者治療48周后IL-21、IL-6、TNF-α指標(biāo)均較治療前顯著改善(Plt;0.05)。聯(lián)合組患者藥物治療后的炎癥因子IL-21、IL-6、TNF-α指標(biāo)水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Plt;0.05)，見(jiàn)表5。

2.5兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況 兩組患者均有發(fā)熱、胃腸道異常、甲狀腺功能異常、貧血及血小板減少、精神異常及心悸等不良反應(yīng)的發(fā)生，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pgt;0.05)，見(jiàn)表6。

表1 兩組患者臨床一般資料

表2 兩組患者治療前后的中醫(yī)癥狀分級(jí)量化積分差異比較(分，

a：Plt;0.05，與同組治療前比較；b：Plt;0.05，組間治療后比較

表3 兩組患者肝功能指標(biāo)改善情況結(jié)果

a：Plt;0.05，組間治療后比較

表4 兩組患者不同時(shí)間的HCV RNA陰轉(zhuǎn)率比較[n(%)]

表5 兩組患者的炎癥因子IL-21、IL-6、TNF-α變化比較

a：Plt;0.05，與同組治療前比較；b：Plt;0.05，組間治療后比較

表6 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n(%)]

表7 兩組患者的臨床療效比較[n(%)]

2.6兩組患者的臨床療效比較 對(duì)照組患者的總有效率為72.41%，聯(lián)合組患者的總有效率為93.33%，聯(lián)合組的總有效率要好于對(duì)照組(93.33%vs.72.41%)，兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.581，P=0.032)。見(jiàn)表7。

3 討 論

HCV炎乃全球性的傳染性疾病之一，據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球范圍內(nèi)的HCV的患病率從1990年的2.3%增至2.8%[7]。HCV主要通過(guò)腸道外途徑傳播，如輸血、注射、器官移植、骨髓移植、血液透析、性傳播及母嬰傳播等。大部分HCV感染者在急性期癥狀較為隱匿，往往發(fā)現(xiàn)時(shí)已發(fā)展為慢性，其慢性化率為60%～85%。當(dāng)發(fā)展為CHC后，HCV RNA很少發(fā)生自發(fā)清除，只有通過(guò)有效的抗病毒藥物進(jìn)行治療[8]。目前國(guó)際上公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)治療方案為PEG-IFN α聯(lián)合利巴韋林治療[2]。PEG-IFN α-2a是PEG與重組干擾素α-2a結(jié)合形成的長(zhǎng)效干擾素類藥物，其通過(guò)與細(xì)胞表面的特異性受體結(jié)合，觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)傳遞途徑并激活基因轉(zhuǎn)錄，從而抑制感染細(xì)胞的病毒復(fù)制和細(xì)胞增殖，與普通干擾素比較其不良反應(yīng)更少，半衰期更長(zhǎng)。利巴韋林是廣譜且強(qiáng)效的核苷類抗病毒藥物，其與PEG-IFN α-2a合用治療CHC，在臨床應(yīng)用上能夠更好地清楚肝炎病毒、控制患者病情進(jìn)展[9-10]。

CHC在傳統(tǒng)中醫(yī)上歸為“黃疸”“脅痛”“疫毒”“鼓脹”等范疇，中醫(yī)可根據(jù)其具體的病因病機(jī)分型，從而辨證論治，并且中藥較西藥毒副作用少，用藥相對(duì)安全，在改善癥狀、恢復(fù)肝功能、退黃降酶等方面均具有相應(yīng)的優(yōu)勢(shì)[11-12]。近年來(lái)中西醫(yī)結(jié)合療法在CHC的治療中被廣泛應(yīng)用，且證明中西藥聯(lián)合使用臨床療效較好。王炳予等[13]采用PEG-IFN α-2a、利巴韋林和芪參二蓮湯聯(lián)用對(duì)治療基因Ⅰ型高病毒載量CHC的臨床療效進(jìn)行研究，研究表明芪參二蓮湯聯(lián)合PEG-IFN α-2a、利巴韋林治療基因Ⅰ型高病毒載量CHC的療效較單用西藥更加顯著，能更明顯的抑制HCV RNA復(fù)制，顯著改善患者肝功能。吳樹(shù)鐸等[14]對(duì)健脾補(bǔ)腎、益氣補(bǔ)血法聯(lián)合PEG-IFN α-2a和利巴韋林治療慢性丙型病毒性肝炎的臨床療效進(jìn)行研究，結(jié)果表明健脾補(bǔ)腎、益氣補(bǔ)血方聯(lián)合PEG-IFN α-2a和利巴韋林治療CHC較單用西藥能顯著改善患者臨床癥狀，提高療效，同時(shí)降低患者的復(fù)發(fā)率。鑒于中西醫(yī)結(jié)合療法在治療CHC的顯著療效，本研究將PEG-IFN α-2a和利巴韋林聯(lián)合自擬的中藥復(fù)方對(duì)治療CHC的臨床療效進(jìn)行研究，以探討其有效性與安全性。

本研究中采用的自擬中藥復(fù)方由牛膝、山茱萸、熟地黃、牡丹皮、白芍、虎杖、梔子、柴胡、女貞子、旱蓮草、甘草、鱉甲組成，具有補(bǔ)益肝腎、養(yǎng)肝護(hù)肝、滋養(yǎng)陰血、清熱利濕退黃之功效。《類經(jīng)·藏象類》云：“肝腎為子母，其氣相通也”，故針對(duì)CHC的肝腎陰虛夾濕熱證，本自擬中藥復(fù)方在側(cè)重補(bǔ)益肝腎的同時(shí)又兼顧清熱解毒之效。牛膝、山茱萸、熟地黃滋陰補(bǔ)益肝腎，為君藥；白芍養(yǎng)血柔肝，滋養(yǎng)陰血，柴胡養(yǎng)肝護(hù)肝，女貞子、旱蓮草柔肝益腎，為臣藥；牡丹皮清肝腎之熱，鱉甲滋陰清肝經(jīng)之熱，虎杖、梔子清熱利濕退黃，共為佐藥，甘草益氣清熱，調(diào)和諸藥，諸藥合用，肝腎同治，兼以清熱解毒退黃。

本研究結(jié)果顯示對(duì)照組和聯(lián)合組對(duì)CHC均有較好的臨床效果，但聯(lián)合組的臨床療效要好于對(duì)照組，其總有效率顯著高于對(duì)照組(Plt;0.05)。聯(lián)合組患者治療后脅肋疼痛、腰膝酸軟、腕腹脹悶、舌紅苔黃、頭昏身重、失眠多夢(mèng)等中醫(yī)癥狀分級(jí)量化積分均低于對(duì)照組(Plt;0.05)，但兩組在手足心熱、口干咽燥、低熱、兩目干澀的中醫(yī)癥狀分級(jí)量化積分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pgt;0.05)。聯(lián)合組患者藥物治療后的ALT、AST、TBIL改善情況優(yōu)于對(duì)照組(Plt;0.05)，但兩組ALB和GGT水平的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pgt;0.05)。聯(lián)合組患者在治療36、48周時(shí)的HCV RNA陰轉(zhuǎn)率要高于對(duì)照組(Plt;0.05)，但在治療12、24周及隨訪24周時(shí)的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pgt;0.05)。聯(lián)合組患者藥物治療后的炎癥因子IL-21、IL-6、TNF-α指標(biāo)水平低于對(duì)照組(Plt;0.05)。兩組患者均有發(fā)熱、胃腸道異常、甲狀腺功能異常、貧血及血小板減少、精神異常及心悸等不良反應(yīng)的發(fā)生，但兩組的不良反應(yīng)發(fā)生情況差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pgt;0.05)，這可能與本研究的例數(shù)相對(duì)較少有關(guān)，下面筆者將進(jìn)一步擴(kuò)大病例范圍，以確保做好臨床試驗(yàn)的有效性與安全性評(píng)價(jià)。

綜上所述，PEG-IFN α-2a、利巴韋林聯(lián)合自擬中藥復(fù)方的中西醫(yī)結(jié)合治療較單獨(dú)應(yīng)用西藥PEG-IFN α-2a和利巴韋林治療的效果更好，有助于改善中醫(yī)癥狀和肝功能，提高HCV RNA陰轉(zhuǎn)率，降低炎癥因子水平，從而提高臨床療效，值得在臨床上進(jìn)一步推廣應(yīng)用。

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Clinicalefficacyofpegylatedinterferonα-2aandribavirincombinedwithself-extractingtraditionalChinesemedicineinthetreatmentofchronichepatitisC

YangQingkun,LongYan,ChenDianyan

(DepartmentofInfectiousDiseases,QiannanPeople′sHospital,Guizhou558000,China)

ObjectiveTo study the clinical efficacy of pegylated interferon α-2a(PEG-IFN α-2a) and ribavirin combined with self-extracting traditional Chinese medicine(TCM) in the treatment of chronic hepatitis C(CHC) of gan-shen yin-deficiency and damp-heat syndrome.MethodsA total of 59 cases of CHC of gan-shen yin-deficiency and damp-heat syndrome confirmed in our hospital was randomly divided into control group(n=29) and combined group(n=30).The patients in both groups were treated with PEG-IFN α-2a injection and ribavirin,and then the self-extracting TCM was added on the patients in combined group.The differences of quantitative score,improvement of liver function,RNA negative rate of HCV,the levels of IL-21,IL-6 and TNF-α,clinical treatment of total efficiency and adverse reactions were compared between the two groups before and after treatment.ResultsAfter treatment,the quantitative scores of TCM symptoms(rib-side pain,soreness and weakness of waist and knees,abdominal distension,red tongue with yellowish fur,dizziness with heavy body,insomnia and dreaminess) in combined group were significantly lower than those in control group(Plt;0.05),but the difference of quantitative scores of other TCM symptoms between the two groups was not statistically significant(Pgt;0.05);The levels of alanine aminotransferase(ALT),aspartate aminotransferase(AST) and total bilirubin(TBIL) in combined group were better than those in control group(Plt;0.05) after 48 weeks of treatment,but the difference of the levels of albumin(ALB) and glutamyl transpeptidase(GGT) were not statistically significant in both groups(Pgt;0.05);The RNA negative rate of HCV in combined group was significantly higher than that in control group after 36-week or 48-week treatment(Plt;0.05),but there was no statistically significant difference between the two groups after 12-week or 24-week treatment and 24-week follow-up;The levels of TNF-α,IL-17,IL-23 in combined group were significantly lower than those in control group(Plt;0.05) after 48 weeks of treatment;The total efficiency of combined group is better than that of control group(93.33%vs.72.41%,Plt;0.05).There was no significant difference in adverse reactions between the two groups(Pgt;0.05).ConclusionThe application of PEG-IFN α-2a and ribavirin combined with the self-extracting TCM in the treatment of CHC can obviously ameliorate the clinical symptoms and liver function indexes,improve the RNA negative rate of HCV,reduce the levels of inflammatory factors,and improve the clinical efficacy.

pegylated interferon α-2a;ribavirin;self-extracting traditional Chinese medicine;hepatitis C；chronic disease;treatment outcome

楊慶坤(1970-)，副主任醫(yī)師，本科，主要從事肝病方面的研究。

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.32.020

R512.63

A

1671-8348(2017)32-4533-04

2017-04-23

2017-06-13)