乳腺化生性癌的臨床病理特征和免疫組織化學及鑒別診斷分析

閆振宇，曹學增，買春陽，郝玉華

(1.河南省南陽市中心醫院內科 473009；2.河南省南陽市社旗縣中醫院病理科 473300；3.河南省人民醫院病理科 454002)

·論著·臨床研究

乳腺化生性癌的臨床病理特征和免疫組織化學及鑒別診斷分析

閆振宇1，曹學增2△，買春陽1，郝玉華3

(1.河南省南陽市中心醫院內科 473009；2.河南省南陽市社旗縣中醫院病理科 473300；3.河南省人民醫院病理科 454002)

目的分析乳腺化生性癌的臨床病理特征、免疫組織化學及鑒別診斷。方法選取2013年3月至2016年3月河南省南陽市中心醫院收治的乳腺化生性癌患者32例，用4%中性甲醛溶液固定標本，然后對其脫水，包埋，切片，HE染色，用免疫組織化學染色機進行免疫組織化學染色，然后對患者的巨檢、鏡檢及免疫組織化學結果進行分析。結果乳腺化生性癌缺乏清晰的界限，沒有包膜。腫瘤直徑在1～5 cm，平均腫瘤直徑為(3.1±1.2)cm。腫瘤形狀為結節狀，切面實性，質地較韌，灰白色，切面可有囊腔出現。32例患者中，接受前哨淋巴結活檢沒有檢見癌轉移者20例；接受腋窩淋巴結清掃12例，其中有腋窩淋巴結轉移8例；雌激素受體(ER)陰性、孕激素受體(PR)陰性、表皮生長因子受體-2(HER-2)陰性、廣譜CK陽性32例，表皮生長因子受體(EGFR)陽性28例，CK5/6 陽性20例，p53陽性、肌上皮癌p63陽性8例，分別占總數的100.0%、87.5%、62.5%、25.0%；32例乳腺化生性癌患者按照化生分型分為:純上皮型，包括鱗狀細胞癌4 例、腺鱗癌2 例、梭形細胞分化的腺癌13例；型上皮/間葉化生性癌，異源性成分包括肉瘤樣成分3例、橫紋肌肉瘤樣成分3例，伴有軟骨和骨化生性成分7例。結論乳腺化生性癌ER、PR、HER-2陰性，廣譜CK陽性，需與乳腺原發性肉瘤、惡性葉狀腫瘤、肉瘤化癌、促纖維增生性乳腺癌進行鑒別。

乳腺化生性癌；臨床病理特征；免疫組織化學；鑒別診斷

乳腺癌為臨床極為常見的一種惡性腫瘤，嚴重威脅女性健康。乳腺浸潤性導管癌約占乳腺癌總數的85%，而化生性癌僅占其總數的不足1%，但是其生物學行為及預后不良[1]。為了對乳腺化生性癌的病理學及臨床行為學特征有一個清晰的了解，本研究回顧性分析了河南省南陽市中心醫院收治的乳腺化生性癌患者32例的臨床資料，分析了乳腺化生性癌的臨床病理特征、免疫組織化學及鑒別診斷，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2013年3月至2016年3月該院收治的乳腺化生性癌患者32例，年齡34～59歲，平均(45.2±10.3)歲。所有患者均為女性，均接受超聲及鉬靶檢查，均接受手術治療，均經組織病理學確診為乳腺化生性癌，均具有完整的臨床及影像學資料，均知情同意；并將間葉源性腫瘤患者排除在外。

1.2方法 用4%中性甲醛溶液固定標本，然后脫水，包埋，切片，HE染色；并運用萊卡自動免疫染色機進行免疫組織化學染色，使用北京中杉金橋生物技術有限公司生產的雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)、表皮生長因子受體-2(HER-2)、Ki-67、表皮生長因子受體(EGFR)、p53、廣譜CK、CK5/6 和p63等抗體。

1.3結果判定 免疫染色陽性的判斷標準為瘤細胞的細胞質、細胞核等相應部位出現棕黃色顆粒。ER、PR陽性(+)的判斷標準為細胞核著色率在1%以上[2]，依據HER-2實驗室檢測指南(ASCO/CAP聯合發布，2013年版)判讀HER-2結果[3]。依據WHO 2012年發布的乳腺腫瘤分類及診斷標準已經將乳腺化生性癌分為鱗狀細胞癌、伴有間葉分化的化生性癌、肌上皮癌3種亞型，如果上皮成分的構成成分為化生性鱗狀細胞，以角化型鱗狀細胞癌的癌細胞為主要成分，具有豐富的嗜酸或略透明的胞質，較易識別的細胞間橋，有角化珠出現在一些癌巢中央，則評定為鱗狀細胞癌；如果有軟骨肉瘤樣分化或軟骨樣基質出現，則評定為伴間葉分化化生性癌；如果腫瘤細胞主要成為巢狀、片狀排列，缺乏鱗狀分化特征，則評定為肌上皮癌亞型。腫瘤實質構成成分主要為2種細胞，一種為肥碩的梭形細胞，瘤細胞具有豐富嗜伊紅的胞質，缺乏清晰的邊界；另一種為多邊形，胞質透亮的細胞，具有豐富淡染或透明的胞質，核圓，具有顯著的核仁，瘤細胞核缺乏顯著的異型性，核分裂5個/HPF以下[4]。

2 結 果

2.1巨檢 乳腺化生性癌缺乏清晰的界限，沒有包膜。腫瘤直徑在1～5 cm，平均腫瘤直徑為(3.1±1.2)cm。腫瘤形狀為結節狀，切面實性，質地較韌，灰白色，切面可有囊腔出現。

2.2鏡檢 32例患者中，接受前哨淋巴結活檢沒有發現癌轉移的20例(100%)；接受腋窩淋巴結清掃12例，其中有腋窩淋巴結轉移者8例(66.7%)，沒有腋窩淋巴結轉移的4例(33.3%)。

2.3免疫組織化學 32例患者中，ER(-)、PR(-)、HER-2(-)、廣譜CK(+)32例，EGFR(+)28例，CK5/6(+)20例，p53(+)、肌上皮癌p63(+)8例，分別占總數的100.0%、87.5%、62.5%、25.0%。

2.4免疫表型分析 取2例患者進行免疫表型分析發現，1例間葉成分 vimentin(+)、S-100(+)，CK(-)；浸潤性導管癌 CK(+)、ER(-)、PR(-)、C-erbB-2(-)；另1例間葉成分vimentin(+)、CD68(+)、AACT(+)，上皮性標記，包括 CK-pan(-)、P63(-)、CK-low(-)、CK7(-)、CK19(-)、CK5/6(-)、CK34βE12(-)，導管原位癌 CK(+)，ER(-)、PR(-)、C-erbB-2 (-)。

2.5化生分型 32例乳腺化生性癌患者按照化生分型分為:純上皮型，包括鱗狀細胞癌4例(12.5%)、腺鱗癌2例(6.3%)、梭形細胞分化的腺癌13例(40.6%)；型上皮/間葉化生性癌，異源性成分包括血管肉瘤樣成分3例(9.4%)，橫紋肌肉瘤樣成分3例(9.4%)，伴有軟骨和骨化生性成分7例(21.9%)。乳腺化生性癌病理組織學及免疫組織化學特征見圖1。

A:腫瘤切面灰白間淡紅色，界清，質軟；B:鱗狀細胞癌(HE×100)；C:癌肉瘤主要由梭形細胞、上皮樣細胞及多形性腫瘤細胞組成(HE ×100)；D:癌肉瘤伴軟骨化生(HE×100)；E:肉瘤成分表達 Vimentin(EnVision×100)；F:癌肉瘤 p63 強陽性(EnVision×100)

圖1乳腺化生性癌病理組織學及免疫組織化學特征

3 討 論

目前對乳腺化生性癌的組織起源存在爭議，沒有統一認識。傳統觀點認為，乳腺化生性癌屬于碰撞瘤；但是在分析分子遺傳學的過程中運用HUMAR克隆形成方法的研究，結果表明腺間質與上皮有共同的遺傳學改變，單克隆是對化生性癌進行支持的不同成分來源。有學者認為，多能干細胞是乳腺化生性癌的起源，同時其還會向癌和肉瘤兩個方向分化[5]。也有學者研究表明，其缺失BRCA1基因，基底樣細胞可能是其起源[6]。但是越來越多的學者研究表明，肌上皮是乳腺化生性癌的起源，AMSA、S-100等經典肌上皮標志物在幾乎所有乳腺化生性癌及肌上皮細胞、一些肌上皮分化腫瘤等中均為陽性，但是在基底樣細胞、未分化的干細胞等中均為陰性[7]；這對肌上皮是乳腺化生性癌的起源，而干細胞或基底細胞不是乳腺化生性癌的起源，這一理論提供了進一步支持。P63、CK14、SMA等其他肌上皮標記物在乳腺化生性癌中的陽性率分別為62.5%、78.5%、70.0%等，有1種及以上上述肌上皮標記物在所有乳腺化生性癌中呈陽性；此外超微結構觀察也表明，有肌上皮特征出現在化生性癌中。有學者研究表明，將大鼠乳腺癌細胞系R323OAC充分利用起來[8]，如果腫瘤的起源為肌上皮，那么其生長方式就為肉瘤或癌肉瘤，這也對肌上皮細胞是乳腺化生性癌的起源這一理論提供了進一步支持[9]。

一組異源性腫瘤的概念對化生性癌的診斷造成了直接而深刻的影響，包括一組腫瘤，其特征是腫瘤上皮分化向間葉成分或鱗狀細胞，包括梭形細胞、骨細胞等，但是又不局限在這些細胞[10]。腫瘤的構成成分可以完全是化生成分，也可以是癌混合化生的區域。2012年WHO發布的乳腺腫瘤分類為低級別腺鱗癌、纖維瘤病樣化生性癌、伴間葉分化化生性癌、鱗狀細胞癌、梭形細胞癌5個亞型，同時在化生性癌中歸入肌上皮癌。本研究結果表明，乳腺化生性癌缺乏清晰的界限，沒有包膜。腫瘤直徑在1～5 cm，平均腫瘤直徑為(3.1±1.2)cm[11-12]。腫瘤形狀為結節狀，切面實性，質地較韌，灰白色，切面可有囊腔出現。32例患者中，接受前哨淋巴結活檢沒有檢見癌轉移20例；接受腋窩淋巴結清掃12例，其中有腋窩淋巴結轉移者8例。角蛋白強陽性很少在基質區域產生，需要用具有較弱特異性的多克隆抗體對其進行標記，而vimentin在這些區域呈陽性。近年來有學者研究表明，p63等肌上皮標記物一方面在肌上皮癌亞型中呈陽性[13]，另一方面也在其他類型乳腺化生性癌等中呈陽性[14]。對于伴有梭形細胞等的化生性癌，臨床很難對其進行有效診斷，但是p63的敏感性及特異性均較好。本研究結果ER(-)、PR(-)、HER-2(-)、廣譜CK(+)32例，EGFR(+)28例，CK5/6(+)20例，p53(+)、肌上皮癌p63(+)8例，分別占總數的100.0%、87.5%、62.5%、25.0%，證實了這一點。同時取2例患者進行免疫表型分析發現，例1間葉成分 vimentin，S-100 陽性，CK 陰性；浸潤性導管癌 CK 陽性，ER、PR、C-erbB-2均陰性；另一例間葉成分 vimentin，CD68，AACT 陽性，上皮性標記，包括 CK-pan、P63、CK-low、CK7、CK19、CK5/6、CK34βE12 均陰性，導管原位癌 CK 陽性，ER，PR，C-erbB-2 均陰性。32例乳腺化生性癌患者按照化生分型分為:純上皮型，包括鱗狀細胞癌4 例、腺鱗癌2 例、梭形細胞分化的腺癌13例；型上皮/間葉化生性癌，異源性成分包括肉瘤樣成分3例、橫紋肌肉瘤樣成分3例、伴有軟骨和骨化生性成分7例。由于化生性癌具有多樣性的化生成分，要想對其進行有效的診斷及鑒別診斷，就需送檢整個乳腺腫塊，多點選材，同時將鏡檢、免疫組織化學等結果結合起來。

總之，乳腺化生性癌ER(-)、PR(-)、HER-2(-)、廣譜CK(+)，了解其臨床病理特征及生物學特征有利于對其進行診斷及鑒別診斷，在臨床病理診斷工作中應予以重視。

[1]劉標，周曉軍．解讀2012年WHO乳腺腫瘤分類[J].臨床與實驗病理學雜志，2012,28(11):1185-1187.

[2]《乳腺癌HER2 檢測指南》編寫組．乳腺癌HER2 檢測指南(2009 版)[J].中華病理學雜志，2009，38(12):836-840．

[3]吳曉輝，王莉芬，張莉，等．乳腺纖維瘤病樣化生性癌臨床病理觀察[J].診斷病理學雜志，2013,20(11):698-701.

[4]邵牧民，徐華，何沁，等．具有基底細胞樣表型的乳腺化生性癌[J].安徽醫藥，2008，12(10):921-922．

[5]張祥盛．WHO(2012)乳腺腫瘤組織學分類[J].診斷病理學雜志，2012，19(6):477-478．

[6]王紅群，王慶梅，湯旸，等．乳腺混合性上皮/間葉化生性癌臨床病理觀察[J].診斷病理學雜志，2012，19(6):454-456．

[7]楊伯君，常青．乳腺化生性癌的臨床病理觀察[J].臨床和實驗醫學雜志，2011，10(17):1361-1364．

[8]楊艷芳，劉君，方志沂，等．25 例乳腺癌肉瘤的臨床特征和預后分析[J].中華腫瘤雜志，2012，34(8):620-623．

[9]李靜，楊光之，金華，等．乳腺低級別腺鱗癌與乳頭汗管瘤樣腺瘤的病理診斷及鑒別診斷[J].中華病理學雜志，2012，41(5):301-304．

[10]蔡飚，李小秋，張廷謬，等．乳腺純上皮化生性癌9例觀察及文獻復習[J].中國癌癥雜志，2007,11(17):851-854.

[11]Gultekin M，Eren G，Babacan T．Metaplastic breast carcinoma:a heterogeneous disease[J].Asian Pac J Cancer Prev，2014，15(6):2851-2856．

[12]Chuthapisith S，Warnnissorn M，Amornpinyokiat N，et al．Metaplastic carcinoma of the breast with transformation from adenosquamous carcinoma to osteosarcomatoid and spindle cell morphology[J].Oncol Lett，2013，6(3):728-732．

[13]Wang J,Wang X,Wang WY,et al.Feasibility analysis of sentinel lymph node biopsy in patients with breast cancer after local lumpectomy[J].Zhonghua Zhong Liu Za Zhi,2016,38(7):548-551.

[14]Zhang WL,Ma WJ,Chen S,et al.Molecular mechanisms of resistance to phosphatidyl inositol 3-kinase inhibitors in triple-negative breast cancer cells[J].Zhonghua Zhong Liu Za Zhi,2016,38(8):578-588.

Clinicopathologicalfeatures,immunohistochemistryanddifferentialdiagnosticanalysisofmetaplasticbreastcarcinoma*

YanZhenyu1,CaoXuezeng2△,MaiChunyang1,HaoYuhua3

(1.DepartmentofInternalMedicine,NanyangCentralHospital,Nanyang,Henan473009,China;2.DepartmentofPathology,SheqiChineseMedicineHospital,Nanyang,Henan473300,China;3.DepartmentofPathology,People′sHospital,Henan454002,China)

ObjectiveTo analyze the clinicopathological features,immunohistochemistry and differential diagnosis of metaplastic breast carcinoma.MethodsA total of 32 cases of patients with metaplastic breast cancer in our hospital from March 2013 to March 2016 was randomly selected.The specimens were fixed with 4% neutral formaldehyde solution,then dehydrated,embedded,sliced,stained with HE,and immunohistochemically stained with immunohistochemical staining machine,and then the results of macroscopic examination,microscopic examination and immunohistochemical examination were analyzed.ResultsMetaplastic breast cancer was lack of clear boundaries,and had no envelope.The tumor diameter was 1-5 cm,and its average was(3.1±1.2) cm.Section was tough and solid.Some had nodular shape,and their color was gray.Some had cysts appearance in the section.Among the 32 patients,20 patients underwent sentinel lymph node biopsy without cancer metastasis,and 12 patients underwent axillary lymph node dissection,including 8 cases with axillary lymph node metastasis;32 patients were presented as estrogen receptor(ER)(-),progesterone receptor(PR)(-),epidermal growth factor receptor-2(HER-2)(-),broad spectrum CK(+),28 patients presented as epidermal growth factor receptor(EGFR)(+),20 patients presented as CK5/6(+),and 8 patients presented as p53(+),myoepithelial carcinoma p63(+),respectively accounting for 100.0%,87.5%,62.5% and 25.0% in their total number.A total of 32 cases of patients with metaplastic breast carcinoma was divided into two types according to the metaplasia:pure epithelial type,including 4 cases of squamous cell carcinoma,2 cases of glandular squamous cell carcinoma and 13 cases of adenocarcinoma differentiated by spindle cell;epithelial/mesenchymal metaplastic carcinoma,its heterologous elements including 3 cases of sarcomatoid components,3 cases of rhabdomyosarcoma-like ingredients and 7 cases of ossification of cartilage and natural ingredients.ConclusionMetaplastic breast cancer,ER(-),PR(-),and HER-2(-) should be identified with primary breast sarcoma,malignant follicular tumor,sarcomatosis and desmoplastic breast cancer.

Metaplastic breast carcinoma;clinicopathological features;immunohistochemistry;differential diagnosis

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.32.016

河南省科技攻關計劃項目(122102310065)。

閆振宇(1980-)，醫師，本科，主要從事乳腺瘤方面的研究。△

，E-mail:yz4005@126.com。

R737.9

A

1671-8348(2017)32-4520-03

2017-04-18

2017-06-12)