維生素D3的補充對兒童哮喘控制的隨機對照研究

陳 江,任 翼,何 娜,石 霖

(海南省海口市婦幼保健院兒科 570102)

·論著·臨床研究

維生素D3的補充對兒童哮喘控制的隨機對照研究

陳 江,任 翼,何 娜,石 霖

(海南省海口市婦幼保健院兒科 570102)

目的補充維生素D3在兒童哮喘控制中的應用效果為預防兒童哮喘的復發提供科學依據。方法采用雙盲法隨機對照設計原則，將 2015年1月至2015年12月在該院門診隨訪的兒童哮喘患者(92例)分為維生素D組和安慰劑組，兩組分別服用劑量為800 IU每天1粒2個月療程的維生素D3和安慰劑。研究兩組在基線，2、6個月哮喘控制水平得分，血清25羥基維生素D3水平和肺功能指標。結果共有83例完成整個隨訪，其中維生素D組43例，安慰劑組40例。在2個月后，維生素D組的哮喘控制水平明顯高于安慰劑組(P=0.015)，同樣血清25羥維生素D3水平亦高于安慰劑組(P=0.042)，兩組肺功能差異無統計學意義(Pgt;0.05)；6個月后維生素D組的哮喘控制水平仍高于安慰劑組，但差異無統計學意義(P=0.094)，兩組血清25羥維生素D3水平差異無統計學意義(Pgt;0.05)，而維生素D組中小于80%的呼氣峰流速占預計值百分比(PEF%)比例降低(P=0.029)。結論短期小劑量的維生素D補充能夠在一定程度上提升哮喘控制水平，有積極的臨床應用價值。

維生素D；兒童哮喘；控制水平；隨機對照試驗

哮喘是主要以反復發作的喘息、氣促、胸悶和(或)咳嗽等臨床表現的一種慢性氣道炎癥性疾病，是兒童期最常見的呼吸道疾病[1]。隨著全球工業化的進程和人類居住環境的改變，全球大多數國家兒童哮喘的患病率不斷上升。據估計，2000年至2010年我國0～14歲兒童的哮喘患病率上升50%，患病率高達3%[2]。兒童哮喘不僅嚴重危害著兒童健康，更給家庭和社會帶來沉重負擔。兒童哮喘的發病機制尚不完全清楚,臨床治療仍以控制癥狀及減少發作次數為主。近年來，諸多證據顯示維生素D的缺乏與哮喘的發作相關，血清25羥維生素D3(25OHD3)或通過調節免疫從而減少哮喘的發作[3-6]。然而也有研究報道血清25OHD3水平與哮喘的發病無關[7]。因此，能否通過補充維生素D來提高兒童哮喘的控制水平仍有待考究。本課題擬通過前瞻性的臨床隨機對照試驗探索短期低劑量補充維生素D在兒童哮喘控制中的應用效果，為預防兒童哮喘的復發提供科學依據。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2015年1月至2015年12月在本院門診隨訪的兒童哮喘患者共計92例作為受試對象，所有哮喘兒童均符合GINA的診斷標準[8]，即既往有呼吸道異常癥狀，如喘息、氣促、胸悶或咳嗽等證據顯示可逆性的氣流受限。納入標準：兒童年齡在6～14歲且由兩位不同兒科醫生同時診斷為哮喘。排除標準：(1)已經在服用維生素D；(2)患有尿路結石或其他與鈣和骨骼有關的潛在疾病；(3)除哮喘外患有其他的慢性疾病如精神疾病和吞咽障礙等；(4)患有其他兒科醫生難以處理的疾病。所有入組兒童的家長均簽署了知情同意書。

1.2方法

1.2.1研究方案 采用雙盲法設計原則將研究成員分為設計組和給藥組，設計組成員負責本研究的設盲及揭盲后的統計分析并嚴格對研究參與者分組信息保密，給藥組負責發放藥物以及哮喘控制水平的評估。(1)設計組使用隨機數字表法對入組患兒進行分組，分為維生素D組和安慰劑組，每組各46例，(2)課題組給藥人員分別將2個月的劑量發放給所有受試者并告知服藥方案，即服用800 IU/d劑量，每天1粒，療程為2個月，25OHD3和安慰劑膠囊均由青島雙鯨藥業有限公司提供，兩者在外形，氣味，顏色均無差別，安慰劑主要成分為面粉。(3)在初次入組時，2、6個月后由專門的評估人員按照GINA標準評估哮喘控制水平。所有受試者在3次檢查中均需檢測血清25OHD3濃度，以及進行肺功能檢測。(4)由給藥人員收集整理兩組患兒的所有檢測及評估結果。試驗過程中若發生嚴重不良反應時可緊急破盲。研究方案經醫院倫理委員會批準。

1.2.2觀察結局

1.2.2.1哮喘控制水平 本研究參照國際哮喘GINA控制評分標準[8]，即基于過去4周下列5項要求評估：(1)每周日間哮喘癥狀無/小于或等于2次；(2)不因為哮喘而影響活動，(3)夜間不因喘咳憋醒；(4)每周使用平喘藥小于或等于2次；(5)沒有哮喘急性發作急癥。滿足上述任何一條記0分，不滿足則該項記1分。總分為0代表完全控制，1～2分代表部分控制，3～5分代表未控制。控制水平的改變則以2個月和6個月的得分減去基線的得分表示。

1.2.2.2血清25OHD3濃度 所有哮喘兒童在基線，2個月和6個月隨訪過程中均取空腹靜脈血5 mL，采用電化學發光法測定血清25OHD3濃度，檢測試劑盒由羅氏公司提供。操作方法嚴格按照說明書執行。

1.2.2.3肺功能檢測 采用本院日本捷斯特HI-801肺功能儀檢測所有受試對象的用力肺活量占預測值百分比(FVC%)、第1秒用力呼氣容積占預測值百分比(FEV1%)、呼氣峰流速占預計值百分比(PEF%)。各指標小于80%則提示肺功能不足。

2 結 果

2.1受試對象一般情況 在維生素D組中有3例對象退組，安慰劑組中有5例退組，1例失訪。最后納入分析的對象共83例，其中維生素D組43例，安慰劑組40例。入組的哮喘患兒平均年齡約為10歲，男孩占54.2%。約有2/3的參與者有過因哮喘而入院。從最近4周哮喘的控制水平來看，完全控制、部分控制和未控制的比率分別28.9%、38.6%和32.5%。兩組哮喘患兒的基線情況比較差異無統計學意義(Pgt;0.05)，具有可比性，見表1。

2.2哮喘控制水平的變化 哮喘控制水平的改變是根據2、6個月減去基線0個月的控制水平得分所得，具體得分改變見表2，2個月后維生素D組共有17例(39.5%)患兒哮喘控制水平提高，有2例患兒占4.6%的哮喘控制水平變差；而安慰劑組只有5例(12.5%)患兒哮喘控制水平提高，同樣有5例(12.5%)患兒哮喘控制水平變差。兩組差異有統計學意義(P=0.015)。在6個月時維生素D組有14例(32.5%)患兒哮喘控制水平提高，有4例(9.3%)患兒的哮喘控制水平變差；安慰劑組則沒有變化，兩組間差異無統計學意義(P=0.094)。見表2。

表1 哮喘患兒的一般特征

表2 兩組哮喘患兒在隨訪2、6個月后哮喘控制水平得分的改變[n(%)]

2.3兩組血清25OHD3濃度的差異 在0個月時的檢測結果來看，兩組血清25OHD3濃度差異無統計學意義(P=0.230)；2個月后維生素D組哮喘患兒的血清25OHD3濃度高于安慰劑組(P=0.042)，6個月后兩組血清25OHD3濃度差異無統計學意義(P=0.170),見表2。

表3 不同時間兩組哮喘患兒血清25OHD3濃度的差異[ng/mL,M(P25，P75)]

2.4兩組哮喘患兒肺功能比較 6個月后維生素D組PEF%(lt;80%)比例為18.6%，顯著低于安慰劑組的37.5%(Plt;0.05)。其他肺功能指標在兩組間差異無統計學意義(Pgt;0.05)，見表4。

表4 兩組哮喘患兒肺功能指標的差異[n(%)]

2.5兩組安全性比較 在整個給藥療程結束后，維生素D組有1例患兒應哮喘加重而入院，給予靜脈注射甲潑尼龍后病情緩解，出院后未口服糖皮質類固醇藥物。所有受試對象均未有明顯藥物不良反應。其他的如輕微咳嗽等反應在兩組間無差異。

3 討 論

兒童哮喘的發病率在近20年來不斷增加，嚴重危害著兒童的身心健康。目前哮喘尚不能根治，其治療的目標在于控制哮喘臨床癥狀，減少哮喘的發作。從我國部分地區的調查來看，哮喘的控制情況不容樂觀，哮喘控制率不到30%[9-10]。哮喘控制水平受眾多因素如用藥依從性、健康教育、生活環境等的影響[11-13]。如何有效提高哮喘控制水平對于改善哮喘患兒的生活質量意義重大。

近年來，不少研究報道血清25OHD3水平與哮喘患病存在相關性，其可能機制：(1)血清25OHD3能促使Th2分泌細胞因子IL-10轉化生長因子降低血清IgE水平從而減輕支氣管癥狀[14]；(2)25OHD3具有抑制甲狀旁腺素分泌，調節免疫和細胞增殖作用[15]；(3)認為哮喘的發病與維生素D受體基因多態性有關[16]。上述研究從機制上為哮喘的控制提供了新思路，然而尚缺乏相關臨床試驗的研究來證實補充維生素D對哮喘控制的作用。

本研究采用雙盲法的設計原則，旨在探討短程小劑量的維生素D3的補充是否能提高哮喘控制水平。研究結果顯示服用每天800 IU的維生素D32個月后哮喘控制水平明顯高于安慰劑組，且這一趨勢在停藥4個月后仍然存在。第2個月時維生素D組哮喘患兒血清25OHD3濃度高于安慰劑組。此結果與日本Tachimoto 等[17]開展的臨床試驗研究發現小劑量維生素D補充能短期改善哮喘控制水平相一致。Nanzer等[18]一項隨機對照研究同樣證實維生素D能改善成人哮喘的肺功能水平。國內劉颯等[19]治療哮喘時發現常規治療的基礎上加上維生素D可提高支氣管哮喘的治療療效。相反的是，最近Castro等[20]發現服用7個月每天4 000 IU維生素D并不能降低成人哮喘的復發率。此外，來自以色列Bar等[21]的研究報道與安慰劑組相比維生素D的補充不能明顯改變血清IgE和肺功能水平。然而這些研究針對的哮喘人群或使用的維生素D劑量、療程與本課題均有所差異。課題組從安全性及藥物依從性考慮選擇短療程低劑量的維生素D來進行臨床試驗，未發現補充維生素D有明顯的不良反應，同時患者依從性也能保證。

綜上所述，短期小劑量的維生素D補充能夠在一定程度上提升哮喘控制水平，但是由于本研究的樣本數量有限，而且隨訪時間僅為6個月，故需要進一步的大樣本、多中心臨床試驗來證實這一結論。

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ArandomizedcontrolledstudyofvitaminD3supplementationonchildhoodasthmacontrol*

ChenJiang,RenYi,HeNa,ShiLin

(DepartmentofPediatrics,HaikouMaternalandChildHealthHospital,Haikou,Hainan570102,China)

ObjectiveTo explore the effect of vitamin D3supplementation on childhood asthma control for the purpose of providing a scientific basis for preventing the recurrence of childhood asthma.MethodsA total of 92 children with asthma enrolled from January 2015 to December 2015 was divided into vitamin D group and placebo group by adopting double-blind randomized controlled design principles.Two groups were given a dose of 800 IU of vitamin D3and placebo respectively,1 tablet per day for 2 months of treatment.The levels of asthma control and serum 25-hydroxy vitamin D3and lung function index were examined at baseline,2 months and 6 months.ResultsA total of 83 patients completed the entire follow-up,including 43 patients in the vitamin D group and 40 patients in the placebo group.After 2 months,the level of asthma control in the vitamin D group was significantly higher than that in the placebo group(P=0.015) and the level of serum 25-hydroxy vitamin D3was also higher in the vitamin D group than in the placebo group(P=0.042).There was no significant difference of pulmonary function index between the two groups(Pgt;0.05).After 6 months,the level of asthma control in the vitamin D group was still higher than that in the placebo group with no significant difference(P=0.094).There was no significant difference in the level of serum 25-hydroxy vitamin D3between the two groups.The percentage of the less than 80% peak expiratory flow rate(PEF%) was significantly decreased in the vitamin D group(P=0.029).ConclusionShort-term low-dose vitamin D supplement can enhance the level of asthma control and has positive clinical application value.

vitamin D;childhood asthma;control level;randomized controlled trial

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.32.011

國家自然科學基金資助項目(30960411)；海南省科技項目[(2012)36]。

陳江(1979-)，主治醫師，本科，主要從事兒童哮喘性疾病研究。

R725

A

1671-8348(2017)32-4505-03

2017-04-22

2017-08-06)