西格列汀對需要大劑量胰島素治療的老年T2DM患者胰島素抵抗及血糖波動的影響

李英昭，郭向陽，尹洪濤，張秋萍，張素梅

(河南省信陽市中心醫院內分泌科 464000)

·論著·臨床研究

西格列汀對需要大劑量胰島素治療的老年T2DM患者胰島素抵抗及血糖波動的影響

李英昭，郭向陽，尹洪濤，張秋萍，張素梅

(河南省信陽市中心醫院內分泌科 464000)

目的觀察西格列汀對需要大劑量胰島素治療的老年2型糖尿病(T2DM)患者胰島素抵抗及血糖波動的影響。方法100例需要大劑量胰島素治療的老年T2DM患者分成兩組：西格列汀組應用磷酸西格列汀片，每次100 mg，1次/天，口服；吡格列酮組應用鹽酸吡格列酮片，每次15 mg，1次/天，口服。兩組均同時應用胰島素，療程均為12周。比較兩組患者治療前后空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2hPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、24 h葡萄糖曲線下面積(AUC)、血糖變異系數(CV)、空腹C肽(FCP)、餐后2 h C肽(2hPCP)、空腹胰高血糖素(PGG)、餐后2 h胰高血糖素(2hPGG)、膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、日胰島素用量(DID)、體質量指數(BMI)、血清CA19-9及血尿酸(BUA)、低血糖發生的頻次及藥物的不良反應。結果治療12周后，西格列汀組患者的FPG、2hPG、HbA1c、AUC、CV、PGG、2hPGG、TC、TG、SBP、DBP、DID及BMI均較治療前明顯降低(Plt;0.05或Plt;0.01)；吡格列酮組患者的FPG、2hPG、HbA1c、AUC、CV及BUA均較治療前明顯降低(Plt;0.05或Plt;0.01)；西格列汀組患者治療后的2hPG、HbA1c、AUC、CV、PGG、2hPGG、TC、TG、SBP、DBP、DID及BMI均低于吡格列酮組(均Plt;0.05)，西格列汀組患者治療后的FCP及2hPCP均高于吡格列酮組(Plt;0.01)；西格列汀組的低血糖發生率低于吡格列酮組(P=0.045)。西格列汀組的不良反應發生率低于對照組(P=0.043)。結論與吡格列酮相比，對需要大劑量胰島素治療的老年T2DM患者應用西格列汀可以減輕胰島素抵抗，減少胰島素劑量，降低低血糖發生率。

西格列汀；糖尿病,2型；老年人；胰島素抵抗；血糖波動

2 型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)進展到后期需要大劑量胰島素治療，合并胰島素抵抗，多是由于出現了慢性胰島β細胞功能衰竭或胰高血糖素抑制不足，細胞功能失調所致。因此，如何改善胰島素抵抗和保護胰島β細胞功能已成為研究的熱點。近年來，基于腸促胰素的新型降糖藥二肽基肽酶-4(dipeptidyl peptidase-4，DPP-4)抑制劑應運而生，它以多環節發揮作用的降糖機制、顯著的療效及良好的安全性成為T2DM治療的新亮點[1]。西格列汀即是國內外首個批準用于臨床的DPP-4抑制劑，進入臨床以來廣泛受到臨床醫師的青睞[2]。噻唑烷二酮類(如吡格列酮)屬胰島素增敏劑，作用機制與胰島素的存在有關，可減少外周組織和肝臟的胰島素抵抗，它不能降低缺乏內源性胰島素的血糖[3]。目前胰島素+西格列汀或者胰島素+吡格列酮已成為胰島素抵抗患者的備選方案，但有關兩種方案療效的對比研究報道較少。本研究選取需要大劑量胰島素治療T2DM 患者為研究對象，分為兩組后分別采用胰島素+西格列汀和胰島素+吡格列酮治療隨訪12周，觀察兩組患者治療前后血糖控制情況、胰島素分泌功能的變化及其他相關指標，旨在為需要大劑量胰島素治療T2DM 患者進一步治療選擇方案提供循證學依據。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2014年6月至2015年12月在本院內分泌科門診選擇T2DM患者100例，納入標準：(1)年齡60～85歲；(2)診斷符合2013年中華醫學會糖尿病病學分會《糖尿病診斷和分類標準》[4]，空腹血糖大于或等于7.0 mmol/L 或 75 g葡萄糖負荷后2 h血糖大于或等于11.1 mmol/L或有糖尿病典型癥狀(包括多飲、多尿和不明原因的體質量下降)加隨機血糖大于或等于11.1 mmol/L，需重復一次確認。并且血清谷氨酸脫羧酶抗體(抗-GAD)、胰島細胞胞漿抗體(ICA)均陰性；(3)均應用大劑量胰島素(gt;60 U/d)治療3個月以上仍未達標，糖化血紅蛋白(HbA1c)gt;8.0%。(4)所有患者均知情同意。 排除標準：(1)1 型糖尿病、妊娠糖尿病或其他特殊類型的糖尿病；(2)曾合并酮癥或酮癥酸中毒、高滲昏迷；(3)甲狀腺疾病，胰腺炎，皮質醇增多癥，惡性腫瘤，繼發性高血壓，伴有嚴重的心、肺、肝、腎功能不全；(4)感染、外傷等處于應激狀態者，長期或正在口服糖皮質激素；(5)胃腸吸收功能不良者；(6)妊娠或哺乳期婦女；(7)對試驗藥物過敏。100例患者分成兩組，西格列汀組50例，失訪3例，交通事故死亡1例，完成46例；吡格列酮組50例，中途改變治療方案退出4例，完成46例。兩組患者的性別、年齡、體質量指數(BMI)、病程、伴發疾病、不良嗜好及合并用藥等方面比較，差異無統計學意義(Pgt;0.05)，具有可比性，見表1、2。西格列汀組和吡格列酮組各50例。本研究符合醫院醫學倫理委員會所制定的倫理學標準并得到該委員會的批準。

1.2治療方法 兩組患者均接受糖尿病防治常識針對性的健康教育，指導并嚴格監管糖尿病飲食及適當運動，并針對伴發疾病采取相應的治療措施。在維持原胰島素治療(每日2次預混胰島素-精蛋白生物合成人胰島素注射液，丹麥諾和諾德制藥股份有限公司生產，國藥準字J20100040)的基礎上，西格列汀組患者給予磷酸西格列汀片(捷諾維，杭州默沙東制藥有限公司生產，國藥準字J20140095)，每次100 mg，1次/天，口服；吡格列酮組給予鹽酸吡格列酮片(重慶科瑞制藥集團有限公司，國藥準字H20080217)，每次15 mg，1次/天，口服。兩組療程均為12周。治療期間嚴密監測血糖，每周門診隨訪1 次，根據空腹(5.0～7.0 mmol/L)和餐后血糖(5.0～11.0 mmol/L)調整胰島素劑量。

1.3觀察指標 在治療前和治療后12周，兩組患者分別于早晨空腹和口服75 g葡萄糖2 h后采集肘靜脈血，檢測兩組患者的下列指標：(1)空腹血糖(FPG)、餐后2h血糖(2hPG)采用葡萄糖氧化酶法檢測，72 h動態血糖監測應用美國敦力動態血糖監測儀；HbA1c采用高效液相色譜(HPLC)法檢測，應用美國BIO-RAD公司生產的VariantⅡ HbA1c分析儀。(2)24 h葡萄糖曲線下面積(AUC)參照Matthews方法計算，血糖變異系數(CV)={[n×∑SG2-(∑SG)2]/[n×(n-1)]}，其中SG代表動態血糖儀測得的血糖值，n表示有效檢測得到的每5分鐘一個的動態血糖儀監測的血糖值總個數。(3)空腹C肽(FCP)、餐后2 h C肽(2hPCP)采用電化學發光免疫法檢測，應用Roche公司試劑盒。(4)空腹胰高血糖素(PGG)、餐后2 h胰高血糖素(2hPGG)采用放免非平衡法檢測，應用北京市曼哈頓生物醫學技術有限公司生產的Glucagon放免RIA試劑盒。(5)血清糖鏈抗原(CA19-9)采用化學發光微粒子免疫分析(CMIA)法檢測，應用美國雅培公司生產的發光檢測系統Architect及其配套試劑盒；膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、血尿酸(BUA)及肝功能采用日本日立公司 7600-210 型全自動生化分析儀檢測。(6)血清氨基末端B型鈉尿肽原(NT-proBNP)應用瑞萊生物工程有限公司生產的SSJ-2型多功能免疫檢測儀及配套試劑定量檢測。(7)測定身高、體質量，計算BMI：BMI=體質量/身高2(kg/m2)。(8)統計日胰島素用量(DID)，隨訪治療12周內藥物不良反應。記錄治療過程中的低血糖發生次數及低血糖累計時間。有典型低血糖癥狀(心悸、出汗、無力、饑餓感、手抖等)或血糖小于3.9 mmol/L，供糖后低血糖癥狀迅速緩解，定義為低血糖事件。

表1 兩組患者基線資料比較(n=46)

表2 兩組患者合并用藥情況比較(n=46)

CCB：鈣通道阻滯劑；ACEI：血管緊張素轉換酶抑制劑；ARB：血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑

表3 兩組患者治療前后臨床指標的比較

a：Plt;0.05，b：Plt;0.01，與吡格列酮組比較；SBP：收縮壓；DBP：舒張壓

2 結 果

2.1臨床指標比較 治療前兩組患者的臨床指標比較，差異均無統計學意義(Pgt;0.05)。治療12周后，西格列汀組患者的2hPG、HbA1c、AUC、CV、PGG、2hPGG、TC、TG、SBP、DBP、DID及BMI均低于吡格列酮組(t=2.553、2.596、2.587、2.554、2.535、2.208、2.037、2.198、2.492、2.615、2.614、2.031，Plt;0.05)，西格列汀組患者的FCP及2hPCP均高于吡格列酮組(t=5.878、8.989，Plt;0.01)，西格列汀組患者的NT-proBNP低于吡格列酮組(t=19.943，Plt;0.01)；但吡格列酮組的BUA低于西格列汀組(t=2.875，Plt;0.01)，也低于本組治療前(t=4.163，Plt;0.01)，見表3。

2.2低血糖發生率比較 西格列汀組發生低血糖4 例(4/46，8.70%)，累計時間23.0 min；吡格列酮組發生低血糖 11 例(11/46，23.91%)，累計時間59.0 min。西格列汀組的低血糖發生率低于吡格列酮組(χ2=3.903，P=0.045)，累計時間短于吡格列酮組。

2.3不良反應比較 西格列汀組出現腹脹、食欲減低6例，低血糖 4例；吡格列酮組出現頭痛、頭暈2例，惡心、嘔吐2例，水腫4例，低血糖11例。西格列汀組的不良反應發生率低于對照組(χ2=4.079，P=0.043)。兩組患者的不良反應均較輕微經對癥治療緩解，未影響繼續用藥。

3 討 論

T2DM是一種復雜的慢性進展性疾病，隨著病程的延長，β細胞逐步凋亡，進展到后期會出現胰島β細胞功能衰竭，常需要應用大劑量的胰島素治療也難以達標[5]。尤其對于老年患者血糖波動幅度變大會增加低血糖事件的發生；其次，血糖的波動也加劇了血管內的氧化應激反應，進一步加重糖尿病微血管并發癥的進展。目前，T2DM治療藥物主要包括胰島素及口服降糖藥，對于用大劑量胰島素血糖控制不達標老年T2DM患者，就需要多種治療措施聯合應用[6]，如胰島素加用口服降糖藥物，但要注意藥物的不良反應。磺脲類通過促進胰島素分泌劑而降低血糖，但會增加體質量和低血糖的發生率[7]；非磺脲類的胰島素促泌劑格列奈類通過促進胰島素的早期分泌而降低血糖，但也會發生低血糖，但發生頻率和程度較磺脲類藥物輕；雙胍類通過減少肝臟葡萄糖的輸出而降低血糖，單用不會發生低血糖，并能降低體質量，但會引起胃腸道反應，甚至誘發乳酸酸中毒[8]；糖苷酶抑制劑通過抑制碳水化合物在小腸上部的吸收而降低餐后血糖，并能降低體質量，但也有胃腸道反應[9]；噻唑烷二酮類通過促進靶細胞對胰島素的反應而提高胰島素敏感性來降低血糖，單用時不會發生低血糖，但與胰島素或胰島素促泌劑合用時會增加低血糖的發生率，并會導致體液潴留、水腫，可加重心力衰竭，增加體質量[10]。

本文觀察的西格列汀是一種新型降糖藥，為DPP-4抑制劑，通過抑制DPP-4減少體內GLP-1 的分解失活而增加胰高糖素樣肽-1(GLP-1)濃度，而GLP-1可作用于血糖生成代謝的多個靶點來發揮獨特的降糖效應[11]。健康人在進食后胃腸道細胞會分泌一種能調節胰島素分泌的腸促胰素，包括葡萄糖依賴性促胰島素釋放多肽(GIP)和GLP-1。其中 GLP-1 的降糖作用較強。(1)在餐后血糖升高時，GLP-1作用于胰島 細胞，通過與其受體結合促進胰島素的合成與分泌，以減少餐后血糖的波動。此作用不同于磺酰脲類藥，其降糖作用呈葡萄糖濃度依賴性，即只有在血糖水平升高時，GLP-1才發揮降糖作用，而在血糖水平正常時，則不會使其進一步降低，故不易發生低血糖[12]；(2)GLP-1促進β細胞再生和修復，抑制β細胞凋亡，增加胰島β細胞數量，保護胰島β細胞功能[13]；(3)抑制細胞增生及PGG分泌及釋放，抑制肝臟的糖異生，減少肝糖輸出，協同胰島素降糖[14]；(4)GLP-1作用于胰島δ細胞，促進生長抑素的分泌，生長抑素又可作為旁分泌激素參與抑制PGG的分泌[15]；(5)GLP-1抑制下丘腦攝食中樞的病理性亢進，作用神經介質，延遲胃排空，增加飽腹感，抑制食欲，減輕胃腸蠕動，減少食物的攝入，從而減輕體質量[16]；(6)提高外周組織對胰島素的敏感性，促進外周組織對葡萄糖的攝取及利用[17]；(7)GLP-1可調節脂肪動員及脂肪酸氧化過程中重要酶的基因表達，促進脂肪代謝，發揮降脂作用[18]。但內源性活性 GLP-l 半衰期僅為1.5～2.0 min，非常短暫，其氨基末端前兩個氨基酸可被DPP-4迅速分解而失去活性，導致內源性活性 GLP-l 不能在體內積聚到有效治療濃度。而且，與健康人群相比，T2DM 患者腸促胰島素分泌明顯減少[19]。西格列汀是一種高效 DPP-4 抑制劑，可選擇性地抑制DPP-4，從而延長內源性活性GLP-1 在體內的活性時間，使之在體內積聚到有效濃度，引起GLP-1 和GIP 的水平升高，最終控制血糖[20]。

本文結果顯示，治療12周后兩組較治療前均能降低FPG、2hPG、HbA1c、AUC、CV、PGG、2hPGG，均有改善胰島素抵抗作用。但西格列汀組的2hPG、HbA1c、AUC、CV、PGG、2hPGG、TC、TG、DID及BMI均低于吡咯列酮組，顯示了西格列汀比吡咯列酮降糖療效更佳，同時降低了PGG、2hPGG、TC、TG水平，減小了血糖波動幅度，減少了低血糖的發生，且安全性好。(1)西格列汀組2hPG下降更為明顯可能與腸促胰島效應占了餐后胰島素分泌的70%有關，從而減少餐后血糖漂移[21]。(2)西格列汀組患者收縮壓、舒張壓均有降低，可能是因為：①DPP-4 抑制劑使GLP-1 的水平升高，GLP-1 提高腎小管尿鈉排出率，減少血容量[22]；②GLP-1 通過環磷酸腺苷/蛋白激酶A通路增強一氧化氮合酶磷酸化效能促進NO產生，并可增加循環中內皮前體細胞數量，使內皮依賴的血管舒張功能得到改善，從而使外周血管擴張、外周阻力減小[23]；③胰島素可刺激內皮細胞合成內皮素，增強腎小管對鈉水重吸收引起血容量增加，高胰島素血癥時交感及腎素系統興奮性增加，這些因素均可升高血壓，大劑量胰島素加用西格列汀后胰島素用量減少，從而減輕胰島素升壓作用[23]。西格列汀組患者體質量指數下降，可能與GLP-1 抑制攝食中樞、延緩胃排空引起食欲下降及胰島素用量減少有關。(3)西格列汀組患者胰島素用量減少，可能機制為：①西格列汀多靶點協同降糖作用[12]；②GLP-1 通過激活磷酸酰肌醇3 激酶途徑，強化胰島素刺激的葡萄糖攝取，提高外周組織對胰島素的敏感性，使胰島素日用量減少[24]；③GLP-1可與β細胞的G蛋白耦聯受體結合，提高胞內環磷酸腺苷水平，繼而提高細胞內鈣離子水平，促進胰島素出胞；④GLP-1通過環磷酸腺苷介導可提高β細胞內胰島素mRNA表達，繼而增加自身胰島素分泌量，從而減少外用胰島素量[25]。(4)CA19-9為胰腺癌的腫瘤標志物，T2DM患者的CA19-9常有輕度升高，反映輕度胰島細胞炎癥反應，本文中兩組患者治療前后CA19-9無明顯變化，說明西格列汀和吡格列酮治療對CA19-9無明顯影響，短期觀察二者均無明顯的致癌作用。西格列汀治療前后NT-proBNP無明顯變化，說明西格列汀無加重心力衰竭的作用。而吡格列酮治療后NT-proBNP水平較治療前明顯升高，機制不詳，說明吡格列酮可能會出現或加重心力衰竭，服用本品期間應密切觀察。如出現水腫、體質量突然增加和心力衰竭癥狀/體征(呼吸急促、心悸、心胸比增大，胸腔積液等)，應采取停藥。

綜上所述，西格列汀能較全面地作用于糖尿病的病理生理機制，多靶點保護胰島細胞功能，從新的降糖途徑上降低空腹及餐后血糖、PGG及2hPG，減少血糖波動幅度，減少低血糖事件，減少胰島素日用量，還可以抑制食欲，減輕體質量，降低血脂和血壓，具有潛在的心血管保護作用[26]，其不良反應輕微。這與國外的研究相一致[27-28]，可作為與胰島素聯合用藥治療老年T2DM胰島素抵抗患者的一個更佳選擇。西格列汀已成為2010年版中國T2DM防治指南中推薦的二線藥物，但作為新藥，其長期療效及安全性有還待進一步觀察。

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Effectofsitagliptinoninsulinresistanceandglucosevariabilityinelderlypatientswithtype2diabetesmellitusrequiringhigh-doseinsulintherapy*

LiYingzhao,GuoXiangyang,YinHongtao,ZhangQiuping,ZhangSumei

(DepartmentofEndocrinology,XinyangCentralHospital,Xinyang,Henan464000,China)

ObjectiveTo study the effect of sitagliptin on insulin resistance and glucose variability in elderly patients with type 2 diabetes mellitus(T2DM) requiring high-dose insulin therapy.MethodsA total of 100 elderly patients with T2DM failing to reach the standard application of large-dose insulin(gt;60 U/d) treatment for three months or more[glycosylated hemoglobin(HbA1c)gt;8.0%] was randomly divided into sitagliptin group and pioglitazone group.Patients in sitagliptin group(50 cases) were treated with sitagliptin for oral use,100 mg each time,once a day,and patients in pioglitazone group(50 cases) were treated with pioglitazone for oral use,15 mg each time,once a day.The insulin dose was adjusted according to the blood glucose level in the two groups.Two groups were treated for 12 weeks.The indicators in both groups were compared,including fasting blood glucose(FBG),2 hours postprandial glucose(2hPG),glycosylated hemoglobin(HbA1c),24 hours glucose area under the curve(AUC),blood glucose coefficient of variation(CV),fasting C-peptide(FCP),2 hours postprandial C-peptide(2hPCP),fasting glucagon(FGG),2 hours postprandial glucagon(2hFGG),cholesterol(TC),triglyceride(TG),systolic blood pressure(SBP),diastolic blood pressure(DBP),blood uric acid(BUA),daily insulin dosage(DID),body mass index(BMI),incidence of hypoglycemia and drug adverse reactions.ResultsAfter 12 weeks of treatment,the levels of FPG,2hPG,HbA1c,AUC,CV,FGG,2hFGG,TC,TG,SBP,DBP,DID and BMI in the sitagliptin group were significantly decreased than those before treatment(Plt;0.05 orPlt;0.01);The levels of FPG,2hPG,HbA1c,AUC,CV and BUA in the pioglitazone group were significantly decreased than those before treatment(Plt;0.05 orPlt;0.01);Compared with the pioglitazone group,the levels of 2hPG,HbA1c,AUC,CV,FGG,2hFGG,TC,TG,SBP,DBP,DID and BMI were significantly decreased in the sitagliptin group(allPlt;0.05),and the levels of FCP and 2hPCP in the sitagliptin group were higher than those in the pioglitazone group(allPlt;0.01).The incidence of hypoglycemia in the sitagliptin group was lower than that in the pioglitazone group(χ2=4.039,P=0.045).The incidence of adverse reactions in the sitagliptin group was lower than that in the pioglitazone group(χ2=3.979,P=0.043).ConclusionSitagliptin combined with insulin is better than insulin combined with pioglitazone in elderly patients with T2DM requiring the application of high-dose insulin therapy,and the combining treatment could decrease insulin resistance,insulin dosage and the incidence of hypoglycemia.

sitagliptin;diabetes mellitus,type 2;elderly;insulin resistance;glucose variability

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.32.008

國家自然科學基金青年科學基金培養計劃項目(2013KJ25)。

李英昭(1969-)，副主任醫師，本科，主要從事糖尿病防治的研究。

R587.1

A

1671-8348(2017)32-4492-05

2017-04-17

2017-08-21)