艾滋病并發耐藥結核性腦膜炎一例

葉新春 施伎蟬 吳正興 蔣賢高

·病例報告

艾滋病并發耐藥結核性腦膜炎一例

葉新春 施伎蟬 吳正興 蔣賢高

獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS，又稱為“艾滋病”)患者由于機體免疫功能嚴重下降, 極易發生各種機會性感染, 中樞神經系統感染較為常見[1]。據統計，大約10%～20%的AIDS住院患者以中樞神經系統癥狀為首發表現[2]。大多數患者起病急，病情重，易誤診誤治[3]。現將我院2016年收治的1例AIDS并發耐藥結核性腦膜炎患者的診治過程總結如下。

臨床資料

患者，男，30歲。2016年6月，因“左頸部淋巴結腫大2個月”入院。因發熱伴左側頸部淋巴結腫大，進行外周血結核感染T細胞斑點試驗(T-SPOT.TB)檢測，結果“抗原A>20，抗原B>20”；當時患者拒絕進行胸部CT檢查，同意行左頸部淋巴結穿刺活檢。活檢組織病理檢查結果：大量上皮樣細胞、多核巨細胞(圖1)。診斷“左頸部淋巴結結核”。給予“利福平膠囊0.6 g/次，每日早晨口服；異煙肼片300 mg/次，每日早晨口服；吡嗪酰胺片0.5 g/次，3次/d口服；乙胺丁醇片0.75 g/次, 每日早晨口服”，以此四聯抗結核藥物治療2個月。2016年8月胸部CT檢查，提示“右肺上葉及下葉結核可能”(圖2,3)。于2016年8月5日住院治療，2016年8月17日浙江省溫州市疾病預防控制中心報告該患者HIV檢測陽性，確診為AIDS。檢查CD4+T淋巴細胞計數42個/μl，給予口服替諾福韋二吡呋酯片300 mg(1次/d)+口服拉米夫定片0.3 g (1次/d)+口服依非韋倫片600 mg(每晚1次)，行抗病毒治療。出院后患者長期規則服用抗結核藥物和抗病毒藥物。治療9個月后復查，CD4+T淋巴細胞計數174個/μl，考慮免疫重建。頸部淋巴結未觸及腫大， B超檢查未發現淋巴結腫大。2017年5月進行胸部CT復查，提示病灶基本完全吸收(圖4,5)。于2017年4月30日停用抗結核藥物。2017年5月17日因“確診艾滋病9個月，頭痛4 d”再次入院。體格檢查：神志清楚，精神欠佳，淺表淋巴結未觸及腫大，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕性啰音，頸部抵抗，雙側巴氏征陰性。頭顱CT檢查提示(圖6,7)：右側丘腦背側見小片狀低密度影，邊緣不清，未見占位效應；余顱腦諸層面腦實質未見明顯異常密度影，各腦室、腦池大小形態未見明顯異常，各層面中線結構無移位，提示右丘腦背側感染性病變。結合患者癥狀、病史特點及影像學表現，考慮存在中樞神經系統感染，進行腰椎穿刺術。腦脊液常規及生化檢驗結果見表1。考慮ADIS并發隱球菌性腦膜炎可能，預防性治療使用氟康唑注射液400 mg/次， 1次/d靜脈點滴，治療8 d后患者頭痛愈發劇烈，體溫仍反復，波動在37.8 ℃～40 ℃之間，血壓波動在110～160/50～110 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)之間，并出現嗜睡狀態，行走不穩，大小便失禁，多次復查腦脊液及培養仍未檢測到隱球菌；同時血乳膠凝集試驗陰性，排除隱球菌性腦膜炎，停用氟康唑注射液。期間檢查血液梅毒血清反應素1∶64陽性，梅毒抗體陽性，腦脊液血清反應素原倍陽性，梅毒抗體[采用酶聯免疫吸附測定(ELISA)]陽性。患者診斷 “神經性梅毒”可能，給予青霉素鈉400萬U/次， 每4 h靜脈點滴1次。治療2 d 患者癥狀仍未見緩解。再次進行腰椎穿刺術，腦脊液Xpert MTB/RIF檢查：檢出結核分枝桿菌復合群，濃度較低；檢測到利福平耐藥相關基因突變，提示對利福平耐藥。腦脊液常規及生化見表1。診斷為AIDS并發左頸淋巴結核、耐藥(單耐利福平)結核性腦膜炎、神經梅毒。2017年5月29日開始規范化抗結核藥物治療，方案：異煙肼注射液600 mg/次 (1次/d)靜脈點滴+吡嗪酰胺片0.5 g/次 (3次/d口服)+乙胺丁醇片 0.75 g/次(1次/d口服)+莫西沙星片(合資)400 mg/次(1次/d口服)+阿米卡星注射液0.4 g/次 (1次/d靜脈滴注)。采用上述抗結核藥物治療2 d，患者臨床癥狀明顯改善。頭顱CT復查提示：右側丘腦背側見似有小點片狀低密度影，邊緣不清，未見占位效應；余顱腦諸層面腦實質未見明顯異常密度影，各腦室、腦池大小形態未見明顯異常，各層面中線結構無移位。提示右丘腦背側感染性病變治療后改變(圖8,9)。2017年6月29日再次進行腰椎穿刺術，腦脊液常規及生化見表1。2017年5月30復查，CD4+T淋巴細胞計數69個/μl，患者病情穩定，于2017年6月30日出院。

討 論

ADIS是人體感染HIV后，導致免疫系統嚴重破壞的一種病死率極高的慢性傳染病。由于免疫力遭到嚴重破壞，易并發各種機會感染，結核病就是其中之一。文獻報道，隨著CD4+T淋巴細胞的逐漸耗竭，肺結核和肺外結核發生率逐漸增多[4]。世界衛生組織2016年全球結核病報告，據估計2015 年全世界新發結核病患者約為 1040 萬例，其中 590 萬例為男性(占 56%)，350 萬例為女性(占 34%)，100 萬例為兒童(占 10%)。120萬例新發結核病患者為HIV感染者(占 11%)[5]。結核性腦膜炎是艾滋病患者最常見的顱內機會性感染, 其病情重, 致殘率高, 治療時間長, 預后差, 已成為AIDS患者的主要死亡原因，尤其是耐藥結核性腦膜炎[1]。早期診斷和及時治療是影響耐藥性結核性腦膜炎預后的重要因素。

圖1 左頸部淋巴結活檢組織病理檢查，顯示大量上皮樣細胞、多核巨細胞(HE ×100) 圖2，3 2016年8月胸部CT檢查，分別顯示右肺上葉前段及右肺下葉外基底段結節斑片狀高密度影，邊界尚清 圖4,5 2017年5月進行胸部CT復查，顯示病灶(分別位于右肺上葉前段及右肺下葉外基底段)較2016年8月明顯吸收 圖6～9 患者頭顱CT檢查。圖6，7為治療前(2017-5-17)，圖8，9為治療后(2017-5-24)；圖6，7顯示右側丘腦背側小片狀低密度影，圖8，9顯示病灶(位于基底節區的內囊后肢-丘腦背側區)與前比較基本吸收

檢查日期(年-月-日)顱內壓(mmH2O)蛋白質定性試驗白細胞計數(×106/L)中性粒細胞比率(%)蛋白質定量(g/L)氯化物(mmol/L)新型隱球菌葡萄糖定量(mmol/L)腦脊液培養2017-05-18>400陽性80067.02.399未見2.6無2017-05-23>400陽性20026.02.2797未見2.2無2017-06-29175++808.02.63115未見2.3無

注1 cm H2O=0.098 kPa；正常成人腦脊液參考值：顱內壓 80～180 mm H2O；蛋白質定性 陰性；白細胞計數 成人(0～8)×106/L；蛋白質定量0.20～0.45 g/L；氯化物 120～130 mmol/L；新型隱球菌 陰性；葡萄糖定量2.5～4.5 mmol/L；腦脊液培養陰性

結核性腦膜炎診斷主要根據腦脊液檢查，典型表現為外觀清亮或略混濁，腦脊液白細胞計數不超過1000×106/L，生化檢查蛋白定量偏高、葡萄糖及氯化物偏低。由于結核性腦膜炎和隱球菌性腦膜炎臨床癥狀有相似之處，診斷應注意加以鑒別，以避免漏診、誤診。隱球菌性腦膜炎常表現為持續性發熱、腦膜刺激征、頭痛；腰椎穿刺術腦脊液檢查表現為壓力增高，白細胞數增高，糖和氯化物降低。診斷隱球菌性腦膜炎的金標準是腦脊液墨汁染色找到隱球菌，但需多次檢查才能提高檢出率[6]。根據本例患者癥狀、第一次所測腦脊液壓力、腦脊液常規生化檢查等結果，首先考慮“隱球菌性腦膜炎”可能性大；考慮當時患者病情較重，故積極給予預防性抗真菌治療，同時給予多次送檢腦脊液，但均未檢出隱球菌，且抗真菌治療效果欠佳。

此后，我們重整診治思路，結合患者既往有“梅毒”病史，查血液梅毒血清反應素陽性、梅毒抗體陽性；腦脊液梅毒血清反應素原倍陽性、梅毒抗體陽性。有學者進行了神經梅毒患者腦脊液標本的研究，發現血清反應素試驗(RPR)和性病研究實驗室試驗(VDRL)的結果是一致的；腦脊液和RPR檢測神經梅毒的特異度分別為 99.0% 和 99.3%，敏感度分別為70.8% 和 75.0%[5]。因此，他們提議可用操作簡便的RPR替代VDRL 作為神經梅毒的確診標準。神經梅毒是梅毒螺旋體侵犯腦膜和(或) 腦實質引起的一種慢性中樞神經系統感染性疾病。由于神經梅毒臨床表現復雜多樣，常不典型或無癥狀, 且目前尚無診斷的金標準, 故極易漏診或誤診。約4%～10%未治療的梅毒患者都會發展成神經梅毒。有研究表明，在HIV感染者中，神經梅毒更多見于血清PRP滴度≥1∶32及外周血T淋巴細胞≤350個/μl的患者[7]。美國CDC推薦使用水劑青霉素每4 h靜滴300～400萬U(每天1800～2400萬U)，共進行10～14 d治療神經梅毒。而本例患者腦脊液梅毒血清反應素原倍陽性，但積極使用青霉素抗感染，效果仍欠佳，故診斷“神經性梅毒”尚未明確。

經過上述診治，患者仍頭痛劇烈，顱內壓未見明顯下降；而進行腦脊液常規復查，提示以淋巴細胞為主，且患者有肺結核、淋巴結結核病史，結合腦脊液Xpert MTB/RIF結果，確診為“耐藥結核性腦膜炎”。因患者正規抗結核治療剛結束不足1個月，即出現明顯中樞神經系統癥狀及體征，而耐藥性結核性腦膜炎與對藥敏感性結核性腦膜炎臨床表現相似，但耐藥性腦膜炎的臨床癥狀更加典型[8]；所以，筆者忽視了患者存在結核復發的可能。以往，結核分枝桿菌的檢查技術和藥物治療上存在滯后性，近年來Xpert MTB/RIF技術的出現為診斷腦脊液中的結核分枝桿菌和對藥物的耐藥性提供了便利[9]。Xpert MTB/RIF技術對肺結核及肺外結核的早期診斷具有重要意義，尤其對于涂陰、培陰的標本更具診斷價值，并得到WHO認可和推薦。在耐藥結核性腦膜炎患者的治療中，早期診斷、經驗性治療、調整治療方案及對患者的預后尤為重要。

耐藥結核性腦膜炎患者中出現嘔吐、視乳頭水腫、偏癱、昏迷等癥狀的概率顯著高于對藥物敏感的患者。WHO 2014年版《耐藥結核病規劃管理指南伙伴手冊》[10]提出了對于HIV并發耐藥結核病患者開展抗病毒治療的建議：抗逆轉錄病毒治療(ART)對于改善HIV感染并發MDR-TB和XDR-TB患者的生存作用顯著。《國家免費艾滋病抗病毒藥物治療手冊》[11]規定，所有HIV感染者一旦發現活動性結核病都應立即開始抗結核藥物治療。結核性腦膜炎治療常用的抗結核一線藥物有異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺乙醇。以異煙肼最有價值，其具有良好的腦脊液滲透性和早期殺菌效應。氟喹諾酮類藥物為推薦的二線抗結核藥物，且無交叉耐藥性，而莫西沙星在氟喹諾酮類藥物中對結核分枝桿菌的治療效果最好，且患者具有良好的耐受性。本例患者根據腦脊液檢測結果及病史特點，及時診斷為結核性腦膜炎，及時予以大劑量異煙肼及其他藥物進行抗結核治療，療效顯著。

AIDS并發中樞神經系統機會性感染，需與繼發于AIDS的神經腫瘤相鑒別。如Kaposis肉瘤、非霍奇金淋巴瘤(NHL)等，AIDS患者常發生高度惡性咽癌、直腸-泄殖腔癌、基底細胞癌等[12]。

通過對本例患者診治過程的分析，筆者深刻體會到：在臨床中對于相似臨床表現的疾病，應注意鑒別，反復進行相關檢查，以明確病因、避免漏診和誤診。當經驗性治療效果不佳時，需考慮耐藥問題，以及AIDS并發其他中樞神經系統感染的可能。采取積極的治療措施，經驗性的抗真菌、抗感染等治療對于疾病等鑒別有很大的意義，綜合性治療對于疾病的療效與預后有利。

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2017-07-12)

(本文編輯：范永德)

10.3969/j.issn.1000-6621.2017.12.024

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