DNA免疫吸附治療兒童重癥系統性紅斑狼瘡短期療效分析

吳建強 盧美萍

●診治分析

DNA免疫吸附治療兒童重癥系統性紅斑狼瘡短期療效分析

吳建強 盧美萍

目的 評估DNA免疫吸附治療兒童重癥活動期系統性紅斑狼瘡（SLE）的短期療效。方法 選擇行DNA免疫吸附治療的重癥活動期SLE患兒8例，8例患兒均在激素治療基礎上進行2～3次免疫吸附治療。分析比較患兒DNA免疫吸附治療前及治療后2～4周臨床癥狀、SLE疾病活動度評分表評分、抗核抗體（ANA）、抗ds-DNA抗體、補體3、24h尿蛋白定量、尿肌酐、凝血功能（PT、APTT、纖維蛋白原）等指標。結果 DNA免疫吸附治療使患兒臨床癥狀明顯改善，包括嘔吐好轉4例、高血壓改善4例、浮腫減輕3例、意識好轉2例。治療后尿肌酐下降（P＜0.05），5例腎功能不全患兒中4例明顯好轉；凝血功能主要表現為纖維蛋白原輕度回升（P＜0.05），而PT、APTT無明顯影響（均P＞0.05）；6例患兒血清補體3有上升趨勢（P＜0.05）；治療前后24h尿蛋白定量比較差異無統計學意義（P＞0.05）。治療過程中未發生嚴重不良反應。結論 DNA免疫吸附治療可改善重癥活動期SLE患兒急性期臨床癥狀和腎功能，提高纖維蛋白原及血清補體3水平。但2～3次吸附治療在短期內對減輕蛋白尿及清除自身抗體的作用尚不明顯，建議適當增加吸附療程。

系統性紅斑狼瘡 免疫吸附 自身抗體

系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是最主要和典型的自身免疫性疾病之一[1]。其主要發病特點是自身抗體的形成，并且通過自身抗體直接作用或通過免疫復合物的形成而導致細胞激活、炎癥反應，從而影響全身重要組織器官[2]。兒童SLE往往病情更重，常導致多臟器功能衰竭甚至死亡[1]。因此，快速而有效地清除自身抗體及免疫復合物是目前治療SLE的重要手段之一。DNA免疫吸附治療利用吸附柱的特殊吸附性能，特異性清除血液中的免疫球蛋白和免疫復合物，從而達到凈化血液、緩解病情的目的[3]。免疫吸附治療目前主要應用于重癥活動期SLE患者，SLE累及心、腦、腎等重要臟器者，合并抗磷脂綜合征以及具有特殊狀態而無法耐受藥物治療的SLE患者[4-5]。目前國內免疫吸附技術應用越來越廣泛，但有關兒童SLE DNA免疫吸附治療的報道較少見，療效及療程也仍不明確。本研究通過對8例重癥活動期SLE患兒行DNA免疫吸附治療的療效進行分析，以期為進一步臨床應用提供依據。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選擇2010年3月至2017年3月本院收治并行DNA免疫吸附治療的重癥活動期SLE [多臟器功能受累且SLE疾病活動度評分表（SLEDAI）評分≥10分]患兒8例，其中男2例，女 6例；年齡 6～14（11±2.4）歲；初發3例，復發5例。臨床癥狀主要為浮腫、頭痛、腹脹、皮疹。其中5例患兒腎功能不全，2例合并發熱，1例出現抽搐癥狀，2例意識狀態改變。

1.2 治療方法 8例患兒中，3例行2次免疫吸附治療，5例行3次免疫吸附治療。其中3例行連續吸附治療，5例行間斷（間隔1d）治療。所有患兒在免疫吸附治療過程中合并使用激素治療，治療期間未使用免疫抑制劑。設備采用珠海麗珠公司的DNA230免疫吸附柱，動力裝置為珠海麗珠公司生產的單泵血液灌流機，體外循環支持系統采用JF-801血液凈化系統。普通透析管路及雙腔靜脈導管留置針連接血管同路。DNA免疫吸附柱操作方法按說明書進行：（1）將吸附柱動、靜脈端與無菌血流回路導管連接后垂直固定。（2）用5%葡萄糖注射液500ml灌注吸附柱和管道，靜置30min（靜置期間，每隔10min用手輕拍并轉動吸附柱1～2min）后，再用4 000ml內含肝素的0.9%氯化鈉溶液至上而下對吸附柱和管道進行預沖，最后用500ml內含100mg肝素的0.9%氯化鈉溶液閉式循環30min以上，以便吸附柱充分肝素化。預沖流量為50～100ml/min，預沖時用手輕拍并轉動吸附柱，直至排空空氣。（3）8例兒童均選擇雙側髂靜脈通路，深靜脈穿刺成功后，立即推注首劑肝素，按1.0mg/kg，治療中每小時追加肝素16～20mg，結束前半小時停用肝素，實際肝素用量應根據凝血功能及個體差異而定。（4）把動脈管道連接到一側穿刺針，開動血泵，血流量調到3～5ml/（kg·min），血流接近靜脈管道末端時，把靜脈管道與另一側穿刺針連接。吸附時間持續120～150min結束。吸附后采用空氣回血法回血，結束后給予使用肝素的半量魚精蛋白中和，緩慢靜脈推注。每次吸附時間為2～3h。

1.3 觀察指標 觀察患兒DNA免疫吸附治療前及治療后 2～4周臨床癥狀、SLEDAI評分、抗核抗體（ANA）、抗ds-DNA抗體、補體3、24h尿蛋白定量、尿肌酐、凝血功能（PT、APTT、纖維蛋白原）等指標。

1.4 統計學處理 采用SPSS 20.0統計軟件。計量資料以表示，治療前后比較采用配對t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床癥狀改善情況 經過治療后所有患兒的臨床癥狀有所好轉，精神、食欲、睡眠等一般情況明顯改善，其中4例出現嘔吐患兒均好轉，4例患兒高血壓癥狀均改善，4例浮腫患兒中3例明顯好轉，2例患兒治療后意識不清癥狀均改善。

2.2 治療前后實驗室指標比較 治療前及治療后2～4周ANA滴度、抗ds-DNA陽性率無明顯差異，見表1。治療后尿肌酐下降（P＜0.05），5例腎功能不全患兒中4例明顯好轉；凝血功能主要表現為纖維蛋白原輕度回升（P＜0.05），而 PT、APTT 無明顯影響（均 P＞0.05）；6例患兒血清補體3有上升趨勢（P＜0.05）；治療前后24h尿蛋白定量比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 8例重癥活動期SLE患兒DNA免疫吸附治療前后實驗室相關指標的變化

2.3 不良反應發生情況 8例重癥活動期SLE患兒對DNA免疫吸附治療均能較好耐受，未發生嚴重不良反應。

3 討論

免疫吸附作用具有快速、特異性清除患兒體循環免疫球蛋白和免疫復合物的特性，因而其在難治性及重癥活動期SLE患者中療效顯著[6]。本研究主要評估DNA免疫吸附治療后2～4周患兒的治療療效，充分了解短期內DNA免疫吸附治療對SLE患兒臨床表現及實驗室指標的改善情況。研究表明DNA免疫吸附治療后患兒臨床癥狀顯著好轉，起效較迅速，短期內無復發；補體3水平明顯上升，腎功能明顯改善，凝血功能中纖維蛋白原輕度上升，與文獻報道一致[7]。但本研究發現患兒在吸附后短期內ANA、抗ds-DNA抗體等自身抗體均無下降，24h尿蛋白定量無改善。

Huang等[8]研究發現僅做1次免疫吸附治療的患者在治療后1周補體3和ANA滴度無改善，直至12周后補體3和ANA滴度較同組觀察的非免疫吸附組患者才有改善。Suzuki等[9]研究發現在吸附過程中抗ds-DNA抗體持續被清除，然而在吸附后患者血液中抗ds-DNA抗體水平仍持續不變，甚至在治療結束后，患兒血液中抗ds-DNA抗體水平較吸附前更高。因此，學者提出這是否與存在血管外的免疫復合物繼續釋放有關，而該研究中患兒均只行2～3次吸附治療，可能與治療次數不足有關。據此，有學者研究發現SLE患者可以通過增加吸附次數及療程對自身抗體更好的清除，從而達到更佳的療效。Sugimoto等[10]發現在經過總療程2周共4次的免疫吸附聯合血漿置換治療后，患者尿蛋白定量和抗ds-DNA抗體滴度下降有意義，這提示增加吸附療程可有效改善患兒自身抗體滴度。另外，Stummvoll等[11]做了更長療程的免疫吸附研究發現，在經過3個月治療后，患者尿蛋白水平明顯下降，而經過12個月的長期免疫吸附治療，患者疾病活動度、抗ds-DNA抗體滴度以及激素使用劑量均得到明顯改善。且Stummvoll等[12]在經過長達10年的長療程吸附治療及跟蹤研究指出，短期（1年）治療后患者尿蛋白定量、疾病活動度、抗ds-DNA抗體水平明顯下降，而短期治療效果不佳的難治性患者在延長治療（10年）后疾病得到較好控制，其中82%的患兒病情緩解，且長期免疫吸附治療（324次/例）未發現嚴重感染、腫瘤等嚴重不良后果發生。因此，長療程免疫吸附治療可作為難治性SLE患者的治療選擇。

盡管在重癥活動期SLE患者中免疫吸附相對于昂貴的生物制劑來說是有效的治療選擇，但目前指南關于吸附治療次數和時間無明確根據。本研究結果指出2～3次免疫吸附治療對SLE患兒臨床癥狀、疾病活動度有改善，但尿蛋白定量、抗ds-DNA抗體和ANA滴度無改善，結合其他研究經驗，對于重癥SLE患兒建議適當延長免疫吸附治療療程和免疫吸附次數。而未來研究主要需明確重癥活動期SLE患兒免疫吸附治療更合適的療程以及長療程免疫吸附聯合激素治療是否能對控制疾病達到更好的療效。

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（本文由浙江省醫學會風濕病學分會推薦）

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.21.2017-1599

310003 杭州，浙江大學醫學院附屬兒童醫院風濕免疫變態反應科

盧美萍，E-mail:meipinglu@zju.edu.cn

2017-07-07）

陳麗）