不同劑量非布司他治療痛風伴高尿酸血癥及腎功能不全患者療效及安全性觀察

朱峰

●藥物與臨床

不同劑量非布司他治療痛風伴高尿酸血癥及腎功能不全患者療效及安全性觀察

朱峰

目的 觀察不同劑量的非布司他治療痛風伴高尿酸血癥及腎功能不全患者的療效及安全性的差異。方法 按就診順序隨機將60例痛風伴高尿酸血癥及腎功能不全患者分為A組(非布司他，40 mg/d)和B組(非布司他，80 mg/d)，每組30例，治療16周。比較兩組患者治療前、治療8周、16周后血清尿酸水平、尿酸達標率（血清尿酸＜360μmol/L）、血清肌酐水平及不良反應發生情況。結果 兩組患者治療前后血清尿酸水平、肌酐水平比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）。治療后8周B組患者尿酸達標率明顯高于A組，差異有統計學意義（P＜0.05）；但治療16周后兩組患者尿酸達標率比較差異無統計學意義（P＞0.05）。B組急性痛風發生率高于A組，差異有統計學意義（P＜0.05）。結論 非布司他治療高尿酸血癥伴腎功能不全的療效肯定，大劑量能更早達標，但急性痛風發生率高；安全性較好，肝功能損害、腹瀉等不良反應發生率低，并能不同程度降低肌酐，40mg/d或80mg/d非布司他對腎功能的改善作用相似。

痛風 高尿酸血癥 腎功能不全 非布司他

近年來隨著生活水平的提高，我國高尿酸血癥呈現高發病率、年輕化趨勢。在我國經濟發達地區，高尿酸血癥的發病率可達5.0%～23.5%[1]。高尿酸血癥不但可以導致痛風，而且與代謝綜合征、2型糖尿病、高血壓、心血管疾病、慢性腎臟病等密切相關，是這些疾病的獨立危險因素[2]，因此降尿酸治療已經勢在必行。傳統的降尿酸藥物如溴苯酰苯呋喃、別嘌醇等不良反應較多，在患者肝、腎功能不全時使用受限。降尿酸新藥非布司他是一種黃嘌呤氧化酶抑制劑，降尿酸療效迅速，不良反應率低，受到醫師的廣泛認可[3]。由于非布司他通過肝、腎雙通道排泄，所以更適合腎功能不全的高尿酸血癥患者。本研究通過觀察不同劑量非布司他在治療痛風伴高尿酸血癥同時合并腎功能不全患者中的療效、腎功能的改變及不良反應，為臨床使用及給藥劑量提供依據。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2016年1至12月在本院就診的痛風伴高尿酸血癥同時合并腎功能不全的患者60例。納入標準：血尿酸濃度＞460μmol/L的高尿血酸癥患者；血清肌酐110～440μmol/L；非痛風急性發作期；近期未使用降尿酸藥物；肝功能正常。排除標準：合并尿毒癥、血液透析、腹膜透析等患者；合并心腦血管疾病、嚴重心臟病以及肝功能損傷患者；對本研究所用藥物過敏的患者。將患者按就診順序隨機分為A組（非布司他40mg/d）和B組（非布司他80mg/d），每組30例。A組患者男25例，女 5例，年齡 20～68（56.3±8.1）歲。B 組患者男 22 例，女8 例，年齡 23～69（55.9±9.8）歲。兩組患者性別和年齡比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）。

1.2 方法 兩組患者常規進行飲食干預、減少高嘌呤、高蛋白因素攝入、多飲水等基礎治療。A組服用非布司他片（杭州朱養心藥業有限公司，規格40mg×12片）40mg，1 次/d；B 組服用非布司他片 80mg，1 次/d，16 周為1個療程。在治療開始后前4周每日給于美洛昔康片（江蘇揚子江藥業集團，規格7.5mg×10片）7.5mg，1次/d，口服預防急性痛風發作。比較兩組患者治療前、治療8、16周后血清尿酸水平、血清尿酸達標率（＜360μmol/L）[1]、血清肌酐水平及不良反應發生情況。

1.3 統計學處理 采用SPSS 16.0統計軟件。計量資料以表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗。計數資料組間比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1兩組患者治療前后血清尿酸水平和尿酸達標率比較 兩組患者治療前后血清尿酸水平比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）。治療8周后B組患者尿酸達標率明顯高于A組，差異有統計學意義（P＜0.05）；但治療16周后兩組患者尿酸達標率比較差異無統計學意義（P ＞0.05），見表 1。

表1 兩組患者治療前后血清尿酸水平和尿酸達標率比較

2.2 兩組患者治療前后血清肌酐水平比較 兩組患者治療前后血清肌酐水平比較差異均無統計學意義（均P ＞0.05），見表 2。

表2 兩組患者治療前后血清肌酐水平比較（μmol/L）

2.3 兩組患者不良反應發生率比較 B組急性痛風發生率高于A組，差異有統計學意義（P＜0.05）；其他不良反應如腹瀉、谷丙轉氨酶升高等比較差異均無統計學意義（均 P ＞0.05），見表 3。

表3 兩組患者不良反應發生率比較

3 討論

血清尿酸水平的升高可導致痛風性腎病、尿酸性腎結石、急性腎衰竭，病程較長的痛風患者約1/3有腎損害[4]。大量研究顯示高尿酸血癥是腎臟疾病獨立的危險因素[5]。一項納入580例65歲以上老年人的心血管健康研究發現，血清尿酸水平每升高88.4μmol/L（1.0mg/dl），腎功能惡化的風險增加14%[6]。因此對腎功能不全合并高尿酸血癥的治療越來越引起臨床醫生的關注。

目前高尿酸血癥合并腎功能不全患者的藥物治療有促進尿酸排泄（溴苯酰苯呋喃）和抑制尿酸生成（別嘌醇和非布司他）兩大類，由于促進尿酸排泄藥物可能導致腎功能損害進一步加重，臨床上應用較少。別嘌醇和非布司他均能有效降低尿酸，并有研究指出別嘌醇和非布司他均可降低患者的血肌酐水平[7]。但是別嘌醇在腎功能不全時必須根據腎小球濾過率減量使用，同時由于亞裔人群中HLA-B*5801基因表達易引發的嚴重藥疹（斯蒂文-約翰遜綜合征）也限制了其臨床應用。而非布司他作為一種新型降尿酸藥物，特異性地抑制氧化型及還原型黃嘌呤氧化酶，療效優于別嘌醇，不良反應少，適用于別嘌醇過敏的患者。另外非布司他主要通過肝臟代謝排出體外，因此在腎功能不全的患者中使用安全性更高[8]。陳松等[9]的研究顯示：與別嘌醇相比，非布司他能更有效地降低慢性腎臟病(G3期和G4期)伴無癥狀高尿酸血癥患者的血尿酸水平。

本研究通過觀察發現非布司他在高尿酸血癥伴腎功能不全患者治療中降尿酸效果肯定，大劑量能更早達標，但急性痛風發生率高，不同劑量非布司他在療程結束時達標率無統計學差異；同時能不同程度降低肌酐、改善腎功能，但不同劑量非布司他對腎功能改善相似；不良反應少，谷丙轉氨酶升高在2倍正常范圍以內，經護肝治療后緩解，未出現嚴重并發癥，安全性較好。

綜上所述，在腎功能不全伴高尿酸血癥患者的降尿酸藥物選擇上，推薦從小劑量開始使用非布司他，小劑量非布司他一樣能達到降尿酸、改善腎功能的目的，還能減少急性痛風發作等不良反應的發生，同時能減輕患者的經濟負擔。如治療效果不佳可逐漸增加非布司他劑量，直至尿酸達標。

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[8] Mayer M D,Khosravan R,Vernillet L,et al.Pharmacokinetics and pharmacodynamics of febuxostat,a new non-purine selective inhibitor of xanthine oxidase in subjects with renal impairment[J].American journaloftherapeutics,2005,12(1):22-34.doi:10.1097/00045391-200501000-00005.

[9] 陳松,黃健,楊靜,等.非布司他治療慢性腎臟病伴高尿酸血癥的臨床研究[J].實用醫學雜志,2016,32(3):472-474.doi:10.3969/j.issn.1006-5725.2016.03.04.

（本文由浙江省醫學會風濕病學分會推薦）

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.21.2017-1593

311600 建德市第一人民醫院風濕免疫科

朱峰，E-mail：zhf811@163.com

2017-07-07）

陳麗）