持續氣道正壓通氣治療癲與阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征共病療效的系統評價

張宇 陳鄧 朱麗娜 徐達 王海嬌 劉凌

·循證神經病學·

張宇 陳鄧 朱麗娜 徐達 王海嬌 劉凌

目的評價持續氣道正壓通氣治療癲與阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征共病的有效性。方法以 sleep apnoea、obstructive sleep apnoea、OSA、obstructive sleep apnoea syndrome、OSAS、sleep apnoea syndromes、sleep?related breathing disorder、epilepsy、continuous positive airway pressure、CPAP 等英文詞匯計算機檢索1980年1月1日-2017年2月28日美國國立醫學圖書館生物醫學信息檢索系統（PubMed）、荷蘭醫學文摘（EMBASE/SCOPUS）、Cochrane圖書館等數據庫收錄的關于持續氣道正壓通氣治療癲與阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征共病的隨機對照臨床試驗、臨床指南、系統評價（包括Meta分析）、病例對照研究、回顧性隊列研究等。采用Jadad量表、Cochrane系統評價手冊和RevMan 5.3統計軟件進行文獻質量評價和Meta分析。結果共獲得1197篇英文文獻，經剔除重復和不符合納入標準者，最終納入17篇文獻，包括臨床指南1篇、系統評價和Meta分析各1篇、隨機對照臨床試驗1篇、病例對照研究10篇、回顧性隊列研究3篇。結果顯示：（1）持續氣道正壓通氣可以減少癲與阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征共病患者癲發作頻率甚至無發作。（2）持續氣道正壓通氣可以減少難治性癲與阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征共病患者癲發作頻率。（3）持續氣道正壓通氣可以減少老年癲與阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征共病患者癲發作頻率。（4）對3項Jadad評分≥4分的臨床研究共153例癲與阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征共病患者進行Meta分析，與未接受持續氣道正壓通氣組相比，接受持續氣道正壓通氣組癲發作頻率減少＞50%的病例數增加（RR=3.170，95%CI：1.650～6.090；P=0.001）。結論持續氣道正壓通氣可以減少癲與阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征共病患者癲發作頻率，其治療效果取決于患者依從性，突然停止或壓力不足可能導致癲發作頻率增加，這一結論尚待更多隨機對照臨床試驗證實。

連續氣道正壓通氣； 癲； 睡眠呼吸暫停，阻塞性； 共病現象； Meta分析

資料與方法

一、文獻檢索

按照PRISMA原則［5］，采用預先設計的文獻檢索 策 略 ，分 別 以 sleep apnoea，obstructive sleep apnoea、OSA、obstructivesleep apnoeasyndrome、OSAS、sleep apnoea syndromes、sleep ?related breathing disorder、 epilepsy、 continuous positive airway pressure，CPAP等英文詞匯為檢索詞，計算機檢索美國國立醫學圖書館生物醫學信息檢索系統（PubMed）、荷 蘭 醫 學 文 摘（EMBASE/SCOPUS）、Cochrane圖書館等數據庫收錄的關于持續氣道正壓通氣治療癲與睡眠呼吸暫停綜合征共病的相關研究，同時查閱納入研究的參考文獻以補充可能遺漏的相關臨床研究。語言限制為英文。檢索時間為1980年1月1日-2017年2月28日。

二、納入與排除標準

2.排除標準 （1）個案報道。（2）參照PRISMA原則，納入與排除標準不明確或不合理、文獻檢索方法不明確的系統評價（包括Meta分析）和綜述。（3）隨訪結束時計數不明確（有效和無效、失訪和退出、生存和死亡病例數未闡明），研究質量較低，數據報告不完全或重復的臨床研究。（4）持續氣道正壓通氣治療過程中調整抗癲藥物（AEDs）劑量或者采用手術和迷走神經刺激術（VNS）等治療方法。（5）結局指標不明確或為非量化指標如圖像等。

三、文獻篩選及數據提取

由兩位相互獨立的研究者根據納入與排除標準篩選文獻，首先，通過閱讀文題和摘要，剔除重復、不符合納入與排除標準的文獻；其次，對可能納入的文獻進一步閱讀全文并交叉核對結果；最后，對存在異議的文獻，通過討論或請第三位研究者協助解決分歧。對資料存疑或資料缺失的文獻，通過與作者或通訊作者聯系，盡可能獲得確認或補充。對符合納入標準的文獻提取以下數據資料：（1）一般資料，包括文題、作者、來自國家或地區、發表日期等。（2）研究特征，包括研究對象的一般資料、各組基線可比性、診斷方法、干預措施、觀察時間、隨訪時間、失訪人數和失訪處理等。（3）結局指標，癲發作頻率。

四、文獻質量評價

1.Jadad量表評價文獻質量 據Jadad量表［7］質量評價標準對文獻質量進行評價。（1）隨機分組序列的產生方法：通過計算機產生的隨機分組序列或隨機數字表法產生的序列，2分；試驗中提到隨機分配，但文中未交待隨機序列的產生方法，1分；半隨機或準隨機試驗，指采用交替分配病例的方法，如按照入院順序、出生日期單雙號，0分。（2）隨機化隱藏：由醫療中心或藥房控制分配方案、采用編號一致的容器、現場計算機控制、采用密封不透光的信封或其他使臨床醫師或受試者無法預知分配序列的方法，2分；僅表明采用隨機數字表法或其他隨機分配方案，1分；交替分配、系列號、系列編碼信封，以及任何不能阻止分組可預測性的措施或未采用隨機化隱藏，0分。（3）雙盲法：描述實施雙盲的具體方法并被認為是恰當的，如采用完全一致的安慰劑，2分；文獻中僅提及雙盲但方法不恰當，1分；文獻中未提及盲法，0分。（4）退出與失訪：對退出與失訪的病例數和退出的理由進行詳細描述，1分；未提及退出或失訪，0分。總評分為7分，評分≥4分者為高質量文獻、＜4分者為低質量文獻。

2.Cochrane系統評價手冊評價文獻偏倚 參考Cochrane系統評價手冊5.0.1［8］中的偏倚分析方法，分別對文獻的選擇偏倚、實施偏倚、失訪偏倚和選擇性報告等進行評價，包括隨機序列產生方法、分配隱藏方法、受試者、研究者，以及結局測量者的設盲情況、結局數據的完整性、選擇性結局報告和其他偏倚情況。如果一項研究上述7個方面中的一個或多個方面存在較高的偏倚風險，則該項研究判定為高偏倚風險；相反，如果一項研究上述 7個方面均為低偏倚風險，則判定為低偏倚風險；如果一個或多個方面的偏倚風險不清楚，則判定為偏倚風險不清楚。

五、統計分析方法

采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.3統計軟件行Meta分析。計數資料采用Mantel?Haenszel（M?H）模型［8］，以相對危險度（RR）表示，區間估計以95%CI表示，檢驗水準均為α=0.05。根據Higgins等［9］的方法，各項研究之間的異質性檢驗采用χ2檢驗，當P＞0.100和I2≤50.000%時，無異質性，采用固定效應模型進行合并效應分析；當P≤0.100和I2＞50.000%時，存在異質性，分析其異質性來源，采用隨機效應模型進行合并效應分析。通過敏感性檢驗對Meta分析結果之穩定性進行評價：將固定效應模型與隨機效應模型相互轉換（P≤0.100和I2＞50.000%采用固定效應模型、P＞0.100和I2≤50.000%采用隨機效應模型），并將RR值變換為比值比（OR）重新計算95%CI，經上述轉換后所得研究結論一致，表明Meta分析結果穩定，反之則不穩定。

結 果

一、文獻檢索結果

經初步檢索共獲得相關英文文獻1197篇，經閱讀文題和摘要，剔除重復和不符合納入標準的文獻1133篇，進一步閱讀全文剔除文獻47篇，最終共納入 17 篇文獻［1?4，10?22］，包括臨床指南 1 篇［1］、系統評價和 Meta 分析各 1 篇［2，4］、隨機對照臨床試驗 1 篇［18］、病例對照研究 10 篇［3，10?15，17，20，22］以及回顧性隊列研究3 篇［16，19，21］。其中，高質量文獻（臨床指南、系統評價和Meta分析均為高質量文獻）6篇，Jadad評分4分者2篇、5分1篇；低質量文獻11篇。由于持續氣道正壓通氣治療癲與呼吸睡眠暫停綜合征共病的臨床研究十分匱乏，故均納入本系統評價。文獻檢索流程參見圖1，所納入研究的基線資料和質量評價參見表1。

圖1 文獻檢索流程圖Figure 1 Flow diagram of screening articles.

表1 所納入14項臨床研究的基線資料和質量評價Table 1. General data and quality assessment of 14 included clinical studies

Pornsriniyom等［20］于2014年納入9例難治性癲患者，男性7例、女性2例，年齡為26～38歲、平均為28 歲，體重指數（BMI）為 22.7～36.4 kg/m2、平均為30.8 kg/m2，持續氣道正壓通氣治療后癲發作頻率減少59.7%～90.7%、中位值為77.9%，尤其在與阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征共病患者中顯著，8例難治性癲與阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征共病患者中6例持續氣道正壓通氣后癲發作頻率明顯減少。2012年，Li等［17］的研究顯示，6例接受持續氣道正壓通氣的難治性癲與阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征共病患者癲發作頻率均減少，其中3例無發作；而在9例非難治性癲與阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征共病患者中，無法評價持續氣道正壓通氣改善癲發作的其他益處。雖然上述研究存在多種可能影響結果的因素，如不規范使用持續氣道正壓通氣、抗癲藥物種類和劑量改變、隨訪期間癲發作頻率不準確等，但仍可以證實持續氣道正壓通氣可以減少難治性癲與阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征共病患者癲發作頻率。上述兩項研究強調患者依從性在持續氣道正壓通氣治療中的重要性，并提出持續氣道正壓通氣可以作為控制難治性癲患者癲發作頻率的重要非藥物治療方法。

Maurousset等［21］于 2016 年研究顯示，老年癲患者阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患病率高達88.9%，接受持續氣道正壓通氣的5例老年癲與阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征共病患者中4例癲發作頻率減少、睡眠中猝死率降低；該項研究同時采集患者心血管病危險因素，如高血壓、糖尿病、血清脂質異常等，結果顯示，老年癲患者與腦血管病之間存在雙向關聯性。由于該項研究未設隨機安慰劑對照，雖然其研究設計不能確定持續氣道正壓通氣可以控制癲發作，但研究結果仍有一定意義。該項研究的另一限制是未評價長期持續氣道正壓通氣對癲發作頻率的作用。

圖2 接受持續氣道正壓通氣組與未接受持續氣道正壓通氣組癲發作頻率減少＞50%病例數比較的森林圖Figure 2 Forest plot of comparison of seizure frequency reduced＞50%between 2 groups.

表2 效應模型相互轉換和統計量值變換的敏感性分析Table 2. Sensitive analysis of interconversion between fixed effects model and random effects model,and exchange of statistical values

4.Meta分析 對3項Jadad評分≥4分的臨床研究［16，18?19］共 153 例癲與阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征共病患者進行Meta分析，以癲發作頻率減少＞50%作為結局指標，各項研究之間不存在異質性（P=0.430，I2=0.000%），故采用固定效應模型進行合并效應分析。結果顯示，與未接受持續氣道正壓通氣組相比，接受持續氣道正壓通氣組癲發作頻率減少＞50%的病例數增加（RR=3.170，95%CI：1.650～6.090，P=0.001；圖2）。

討 論

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征以咽部呼吸道狹窄或梗阻為特征，夜間睡眠中完全性或部分性咽部呼吸道梗阻可以導致間斷性缺氧、高碳酸血癥和睡眠剝奪。2013年，美國內科醫師學會制定的阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征指南［1］指出，阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征最有效的治療方法是持續氣道正壓通氣。持續氣道正壓通氣裝置由1個氣壓產生裝置和1個封閉的適配口罩組成，可以維持上呼吸道開放，防止睡眠剝奪相關呼吸道梗阻。阻塞性呼吸暫停綜合征導致的低氧血癥、腦血流量和腦灌注減少可能使患者處于夜間腦缺氧缺血狀態。研究顯示，阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患者亦出現腦電圖改變，包括皮質興奮性異常及相關認知功能障礙［4］。目前關于阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征與癲相關聯的病理生理學機制是，間斷性缺氧可以誘發氧化應激反應，激活炎癥反應途徑，導致白細胞介素?6（IL?6）和腫瘤壞死因子?α（TNF?α）生成，誘發癲發作［23?25］。

關于持續氣道正壓通氣的不良反應，有學者認為，規范使用持續氣道正壓通氣意義重大［4］。研究顯示，持續氣道正壓通氣在治療開始后的短時間內可以加重癲發作并增加樣放電，通常于治療結束后消失［26］；此外，持續氣道正壓通氣的療效取決于患者依從性，突然停止持續氣道正壓通氣或壓力不足可能導致癲發作頻率增加［27］。亦有許多阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患者不能耐受持續氣道正壓通氣，在治療過程中因抗癲藥物種類和劑量改變、行外科手術或迷走神經刺激術、不能納入醫療保險等因素而停用。

結 論

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Systematic review of efficacy of continuous positive airway pressure in treatment of epilepsy with obstructive sleep apnea syndrome

ZHANG Yu,CHEN Deng,ZHU Li?na,XU Da,WANG Hai?jiao,LIU Ling
Department of Neurology,West China Hospital,Sichuan University,Chengdu 610041,Sichuan,China
Corresponding author:LIU Ling(Email:zjllxx1968@163.com）

ObjectiveTo evaluate the efficacy of continuous positive airway pressure(CPAP)ventilation treatment for epilepsy with obstructive sleep apnea syndrome(OSAS).MethodsThe data were collected from the following words:sleep apnoea,obstructive sleep apnoea,OSA,obstructive sleep apnoea syndrome,OSAS,sleep apnoea syndromes,sleep?related breathing disorder,epilepsy,continuous positive airwaypressure,CPAP. PubMed,EMBASE/SCOPUSandCochraneLibrary retrieval on randomized controlled clinical trials,clinical guidelines,systematic review(including Meta?analysis),case controlled studies and retrospective cohort studies of CPAP ventilation treatment of epilepsy with OSAS from January 1,1980 to February 28,2017.Jadad Scale,Cochrane System Evaluation Handbook and RevMan 5.3 software were used for quality assessment and Meta?analysis.ResultsA total of 1197 English literatures were obtained,and 17 English articles were included in the study,including one clinical guideline,one systematic review,one Meta?analysis,one randomized controlled clinical trial,10 case controlled studies and 3 retrospective cohort studies.The results showed that:1)CPAP ventilation treatment can decrease the seizure frequency or even emarge seizure free in epilepsy with OSAS.2)CPAP ventilation treatment can reduce the seizure frequency of refractory epilepsy with OSAS.3)CPAP ventilation treatment can reduce the seizure frequency of elderly epilepsy patients with OSAS.4)Meta?analysis on three clinical studies(153 epilepsy and OSAS patients)with Jadad≥4 scores showed cases with reduction seizure frequency＞50%in CPAP group were more than those in unused CPAP group(RR=3.170,95%CI:1.650-6.090;P=0.001).ConclusionsCPAP ventilation treatment can reduce the seizure frequency of patients with epilepsy and OSAS.The effect of treatment depends on patients compliance.Sudden drug?withdrawl or pressure insuffiency may increase seizure frequency.This conclusion remains to be confirmed.

Continuous positive airway pressure; Epilepsy; Sleep apnea,obstructive;Comorbidity; Meta?analysis

10.3969/j.issn.1672?6731.2017.10.005

610041成都，四川大學華西醫院神經內科

劉凌（Email：zjllxx1968@163.com）

2017?08?21）