發(fā)熱 肝脾大 雙下肢無力

丁玲玲 王琳 劉明生 彭斌 崔麗英

·臨床病理（例）討論·

發(fā)熱 肝脾大 雙下肢無力

丁玲玲 王琳 劉明生 彭斌 崔麗英

愛潑斯坦巴爾病毒感染； 腦脊髓炎； 病例報告

病歷摘要

患者 女性，22歲。主因反復(fù)發(fā)熱1年余，雙下肢無力20余天，于2016年10月26日入我院。患者于1年余前（2015年5月）無明顯誘因出現(xiàn)反復(fù)發(fā)熱，體溫最高達(dá)40℃，外院實驗室檢查：血常規(guī)白細(xì)胞計數(shù)為1.04×109/L［（3.50～9.50）×109/L］，網(wǎng)織紅細(xì)胞比例0.0145（0.80～2.00），血紅蛋白 92 g/L（110～150 g/L），血小板計數(shù)為 72×109/L［（100～350）×109/L］；外周血EB病毒 DNA測定 416×103拷貝/ml；腹部超聲顯示，肝右斜徑16.10 cm，門靜脈內(nèi)徑1.30 cm，脾門處脾厚7.40 cm，脾靜脈內(nèi)徑1 cm，側(cè)臥位脾肋下16 cm、平臥位脾過中線5 cm，提示肝臟腫大，肝實質(zhì)彌漫性改變，巨脾，門靜脈系統(tǒng)輕度擴張；胸部CT顯示雙肺多發(fā)性結(jié)節(jié)影，提示炎癥性改變；骨髓細(xì)胞學(xué)檢查可見三系增生骨髓象，紅系比例增加；骨髓活檢提示骨髓增生大致正常，三系增生伴巨核細(xì)胞形態(tài)輕度異常；JAK2V617F定量0%，CALRExon9和MPLExon10突變陰性；流式細(xì)胞術(shù)顯示，粒系比例增加，出現(xiàn)核左移，CD13表達(dá)下調(diào)；免疫組織化學(xué)染色，CD41+巨核細(xì)胞計數(shù)1391個，其中正常巨核細(xì)胞計數(shù)1238個，中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶（NAP）和糖原高碘酸?雪夫（PAS）染色陰性，鐵粒幼細(xì)胞陽性率為2%（27%～94%）。臨床考慮EB病毒感染，遂予以抗感染、保護(hù)肝臟和靜脈注射免疫球蛋白（具體方案不詳）治療，2個月后發(fā)熱癥狀逐漸緩解。此后定期復(fù)查血常規(guī)顯示全血細(xì)胞計數(shù)減少；腹部超聲顯示，肝脾大，門靜脈系統(tǒng)持續(xù)擴張。患者20余天前無明顯誘因出現(xiàn)雙下肢無力，行走時雙下肢沉重、僵硬，癥狀進(jìn)行性加重；14 d前需攙扶行走，不能自行蹲起，偶有跌倒；7 d前癥狀略減輕，病程中無頭暈、頭痛，無惡心、嘔吐，無視物模糊、視物成雙，無言語不清、飲水嗆咳，無肢體麻木，無大小便障礙。外院胸椎MRI檢查（2016年10月19日）顯示，胸髓內(nèi)彌漫性斑片狀異常信號影，考慮炎性脫髓鞘病變可能。為求進(jìn)一步診斷與治療，至我院就診，門診以“脊髓病變”收入院。患者自發(fā)病以來，精神、睡眠、飲食尚可，大小便正常，體重?zé)o明顯減輕，否認(rèn)眼干、口干、脫發(fā)、皮疹、關(guān)節(jié)腫痛和雷諾現(xiàn)象等免疫色彩。

既往史、個人史及家族史均無特殊。

入院后體格檢查 患者體溫37.2℃，脈搏80次/min，呼吸23 次/min，血壓105/64 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。右側(cè)頜下觸及1個小淋巴結(jié)，黃豆大小，活動度可，質(zhì)地堅韌，無壓痛。腹部柔軟，無壓痛，肝臟肋下未觸及，脾大，肋下約8 cm。神經(jīng)系統(tǒng)檢查：神志清楚，語言流利，視力、視野粗測正常，雙側(cè)瞳孔等大、等圓，直徑約4 mm，對光反射靈敏，余腦神經(jīng)未見異常；雙上肢肌力5級、肌張力正常，雙下肢肌力5-級、肌張力增高；針刺覺、音叉震動覺正常；雙側(cè)指鼻試驗、快復(fù)輪替動作和跟?膝?脛試驗穩(wěn)準(zhǔn)；四肢腱反射活躍；右側(cè)Hoffmann征陽性、左側(cè)陰性，雙側(cè)Rossolimo征陽性，雙側(cè)Babinski征陽性、Chaddock征陽性，雙側(cè)踝陣攣陽性，Romberg征陰性；呈痙攣步態(tài)；腦膜刺激征陰性。神經(jīng)心理學(xué)測驗：簡易智能狀態(tài)檢查量表（MMSE）評分24分，蒙特利爾認(rèn)知評價量表（MoCA）評分23分。

圖1 頭部MRI檢查所見 1a 橫斷面增強T1WI顯示，雙側(cè)額葉、枕葉皮質(zhì)下、雙側(cè)基底節(jié)區(qū)、丘腦斑點樣和結(jié)節(jié)狀強化信號影 1b 橫斷面增強T1WI顯示，腦干、雙側(cè)小腦半球斑點樣和結(jié)節(jié)狀強化信號影 1c 矢狀位增強T1WI顯示，雙側(cè)大腦半球、雙側(cè)基底節(jié)區(qū)、丘腦、腦干、雙側(cè)小腦半球和雙側(cè)腦橋臂彌漫性斑點樣和結(jié)節(jié)狀強化信號影Figure 1 Head MRI findings Axial enhanced T1WI showed multiple punctate and nodular enhancement of the lesion in bilateral frontal and occipital lobes,basal ganglia and thalamus(Panel 1a).Axial enhanced T1WI showed multiple punctate and nodular enhancement of the lesion in brain stem and cerebellum(Panel 1b).Sagittal enhanced T1WI demonstrated multiple punctate and nodular enhancement of the lesion in cerebral hemisphere,basal ganglia,thalamus,brain stem,cerebellum and brachium pontis(Panel 1c).

輔助檢查 實驗室檢查：血常規(guī)白細(xì)胞計數(shù)0.80×109/L、中性粒細(xì)胞計數(shù)0.49×109/L［（2.00～7.50）×109/L］，網(wǎng)織紅細(xì)胞計數(shù)99.70×109/L［（24～84）×109/L］、網(wǎng)織紅細(xì)胞比例0.0241，血紅蛋白114 g/L，血小板計數(shù)45×109/L，紅細(xì)胞沉降率（ESR）2 mm/h（0～20 mm/h）；血涂片：紅細(xì)胞大小輕度不等，白細(xì)胞形態(tài)大致正常，血小板少見。血液化學(xué)總膽紅素26.50 μmol/L（5.10 ～ 22.20 μmol/L），直接膽紅素10.40 μmol/L（0～ 6.80 μmol/L），丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）51 U/L（7～ 40 U/L），天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）77 U/L（13～35 U/L），γ?谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT）88 U/L（7～45 U/L），堿性磷酸酶（ALP）149 U/L（35～100 U/L），前白蛋白171 mg/L（200～400 mg/L），超敏 C?反應(yīng)蛋白（hs?CRP）0.64 mg/L（0～3 mg/L）；外周血EB病毒DNA測定為4600 拷貝/ml，EB病毒四項衣殼抗原IgG（VCA?IgG）呈陽性（6.97 U/ml），衣殼抗原IgM（VCA?IgM）、衣殼抗原 IgA（VCA?IgA）和早期抗原IgA（EA?IgA）陰性；免疫學(xué)指標(biāo)水通道蛋白4（AQP4）及其特異性抗體NMO?IgG陰性，抗可溶性核抗原（ENA）抗體（4+7項）陰性；淋巴細(xì)胞亞群11項：（1）B淋巴細(xì)胞、自然殺傷T細(xì)胞（NKT）、CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞計數(shù)均顯著減少，CD4+T細(xì)胞/CD8+T細(xì)胞比值增加。（2）純真CD4+T細(xì)胞計數(shù)和比例顯著減少。（3）CD4+T細(xì)胞第二信號受體（CD28）比例正常，CD8+T細(xì)胞第二信號受體（CD28）比例增加。（4）CD8+T細(xì)胞CD38比例增加。腹部超聲檢查顯示，肝臟劍突下1.90 cm、肋下未見，右肝斜徑13.50 cm，肝實質(zhì)回聲尚均勻，門靜脈內(nèi)徑1.80 cm；脾厚7.50 cm、長徑25.80 cm、肋下8 cm，脾門處脾靜脈內(nèi)徑1.90 cm，腸系膜上靜脈內(nèi)徑1.80 cm，提示脾大，門靜脈系統(tǒng)擴張。甲狀腺和頸部淋巴結(jié)超聲未見明顯腫大淋巴結(jié)，甲狀腺左葉實性結(jié)節(jié)。胸部CT顯示，雙肺多發(fā)性結(jié)節(jié)影，雙肺多發(fā)性淡片索條影，考慮感染性病變可能。骨髓細(xì)胞學(xué)檢查（2016年10月28日），三系增生活躍，粒系比例55.5%，紅系比例29.5%，粒紅比例1.88∶1（1.00～5.20∶1），粒系各階段細(xì)胞比例和形態(tài)大致正常，紅系早幼紅細(xì)胞和中幼紅細(xì)胞比例增加、形態(tài)正常，紅細(xì)胞形態(tài)正常，淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞比例和形態(tài)正常，骨髓涂片巨核細(xì)胞計數(shù)15個，均為顆粒巨核細(xì)胞，血小板計數(shù)減少。骨髓活檢顯示髂后少許骨和骨髓組織，骨髓組織中造血組織略減少，脂肪組織略增多，造血組織中粒紅比例大致正常，巨核細(xì)胞可見。免疫組織化學(xué)染色，CD138、CD20、CD3和CD38呈散在陽性，CD15和髓過氧化物酶（MPO）呈陽性。腰椎穿刺腦脊液檢查（2016年10月31日），外觀清亮、透明，壓力110 mm H2O（1 mm H2O=9.81× 10?3kPa，80～ 180 mm H2O），細(xì)胞數(shù)為零，蛋白定量790 mg/L（150～450 mg/L），葡萄糖2.20 mmol/L（2.50～4.50 mmol/L），氯化物123 mmol/L（120～132 mmol/L），乳酸水平為1.75 mmol/L；細(xì)胞學(xué)白細(xì)胞計數(shù)200個/0.50 ml，激活淋巴細(xì)胞陽性，淋巴細(xì)胞比例0.90，提示輕度淋巴細(xì)胞反應(yīng)；腦脊液EB病毒DNA測定1700拷貝/ml（＜500拷貝/ml），EB病毒四項VCA?IgG 陽性（3.83 U/ml），VCA?IgM、VCA?IgA、EA?IgA呈陰性；寡克隆區(qū)帶（OB）陰性。影像學(xué)檢查：頭部MRI顯示，腦橋、雙側(cè)腦橋臂、雙側(cè)小腦半球、雙側(cè)額葉和右側(cè)頂葉皮質(zhì)下、雙側(cè)側(cè)腦室旁、雙側(cè)側(cè)腦室后角旁枕葉多發(fā)性斑點樣和結(jié)節(jié)狀異常信號影，考慮炎癥性病變、脫髓鞘病變可能（圖1）。頸胸椎 MRI顯示，C2～3、C5～7和T1～12水平髓內(nèi)多發(fā)性異常信號影，增強掃描病變呈強化征象，考慮脫髓鞘病變可能（圖2，3）；頸椎生理曲度稍直。神經(jīng)電生理學(xué)檢查：肌電圖（2016年11月4日）顯示，體感誘發(fā)電位（VEP）正常，左側(cè)腦干聽覺誘發(fā)電位（BAEP）正常、右側(cè)大致正常。

診斷與治療經(jīng)過 臨床診斷為慢性活動性EB病毒感染，腦脊髓炎。遂予以靜脈注射免疫球蛋白20 g/d（×5 d），更昔洛韋250 mg（2次/d×10 d）靜脈滴注抗病毒，重組人粒細(xì)胞刺激因子（吉賽欣）150 U/d皮下注射改善粒細(xì)胞缺乏，靜脈輸注血小板，葡醛內(nèi)酯100 mg（3次/d）口服保護(hù)肝臟，甲鈷胺（彌可保）0.50 mg（3次/d）、維生素B110 mg（3 次/d）口服營養(yǎng)神經(jīng)，以及巴氯芬5 mg（2次/d）口服降低肌張力治療。患者共住院16 d，出院時雙下肢肌張力較前降低，行走困難較前改善。

圖2 頸椎MRI檢查所見 2a 矢狀位 T2WI顯示，C2～3、C5～7水平髓內(nèi)多發(fā)異常高信號影（箭頭所示） 2b 矢狀位增強T1WI顯示，病灶呈強化征象（箭頭所示） 2c 橫斷面T2WI顯示，髓內(nèi)斑片狀異常高信號影（箭頭所示） 2d 橫斷面增強T1WI顯示，髓內(nèi)病變呈異常強化征象（箭頭所示） 圖3 胸椎MRI檢查所見3a 矢狀位T2WI顯示，T1～12水平髓內(nèi)多發(fā)斑片狀異常高信號影（箭頭所示） 3b 矢狀位增強T1WI顯示，病灶呈強化征象（箭頭所示） 3c 橫斷面T2WI顯示，髓內(nèi)斑片狀異常高信號影（箭頭所示） 3d 橫斷面增強T1WI顯示，髓內(nèi)病變呈異常強化征象（箭頭所示）Figure 2 Cervical cord MRI findings Sagittal T2WI demonstrated abnormal high signals on the level of C2-3and C5-7(arrow indicates,Panel 2a).Sagittal enhanced T1WI showed nodular enhancement of the lesion(arrow indicates,Panel 2b).Axial T2WI showed the high patchy signals in the cervical spinal cord(arrow indicates,Panel 2c).Axial enhanced T1WI showed abnormal enhancement of the lesion(arrow indicates,Panel 2d). Figure 3 Thoracic cord MRI findings Sagittal T2WI demonstrated abnormal high patchy signals on the level of T1-12(arrow indicates,Panel 3a).Sagittal enhanced T1WI showed enhancement of the lesion(arrow indicates,Panel 3b).Axial T2WI showed high patchy signals in the thoracic spinal cord(arrow indicates,Panel 3c).Axial enhanced T1WI showed abnormal enhancement of the lesion(arrow indicates,Panel 3d).

臨床討論

神經(jīng)科主治醫(yī)師定位診斷：雙下肢肌力下降、肌張力增高、腱反射活躍、病理征陽性，定位于雙側(cè)錐體束；影像學(xué)顯示腦和脊髓多部位受累，提示廣泛中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變。定性診斷：青年女性，慢性病程，1年前出現(xiàn)持續(xù)發(fā)熱、肝脾大等傳染性單核細(xì)胞增多樣癥狀，EB病毒DNA拷貝數(shù)顯著升高，支持EB病毒感染，此后全血細(xì)胞計數(shù)減少、肝功能異常，肝脾大持續(xù)存在，符合慢性活動性EB病毒感染。患者20余天前出現(xiàn)雙下肢無力，無感覺異常和大小便障礙；外周血和腦脊液EB病毒DNA拷貝數(shù)顯著升高，EB病毒VCA?IgG陽性；MRI顯示顱內(nèi)多發(fā)性斑片狀異常信號影，伴斑點樣和結(jié)節(jié)狀異常強化征象，頸髓和胸髓多發(fā)性異常信號影伴強化征象，受累范圍廣泛，考慮廣泛中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變與慢性活動性EB病毒感染，定性診斷首先考慮EB病毒直接感染中樞神經(jīng)系統(tǒng)或繼發(fā)性炎性脫髓鞘可能。鑒別診斷：（1）中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病。急性播散性腦脊髓炎（ADEM）可以繼發(fā)于EB病毒感染，常于感染后1～2周急性起病，病情危重，神經(jīng)系統(tǒng)多部位受累，但不同于EB病毒感染后病程遷延并逐漸出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)受累的慢性病程。多發(fā)性硬化（MS）多為復(fù)發(fā)?緩解病程，EB病毒感染可以增加多發(fā)性硬化風(fēng)險，但多發(fā)性硬化的脊髓病灶一般＜3個節(jié)段，該例患者脊髓受累廣泛，單向病程，腦脊液寡克隆區(qū)帶陰性均不支持多發(fā)性硬化的診斷。該例患者脊髓病變＞3個節(jié)段，還應(yīng)注意與視神經(jīng)脊髓炎（NMO）/視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病（NMOSD）相鑒別，但該例患者NMO?IgG陰性，亦無視神經(jīng)受累證據(jù)和其他視神經(jīng)脊髓炎典型影像學(xué)表現(xiàn)，故不支持NMO?IgG陰性視神經(jīng)脊髓炎/視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病的診斷。（2）結(jié)締組織病累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)。患者為青年女性，為結(jié)締組織病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、干燥綜合征（SS）、強直性脊柱炎（AS）和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）等的好發(fā)人群，應(yīng)注意鑒別，但該例患者否認(rèn)皮疹、眼干、口干和關(guān)節(jié)腫痛等癥狀，自身免疫性相關(guān)抗體陰性，故不支持結(jié)締組織病累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的診斷。（3）中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤。EB病毒感染與淋巴瘤發(fā)病相關(guān)，通常呈慢性病程，癥狀進(jìn)行性加重。患者入院前癥狀趨于平穩(wěn)并略有減輕，不符合腫瘤的病程特點，而且神經(jīng)影像學(xué)表現(xiàn)較重，而臨床癥狀相對較輕，血液系統(tǒng)相關(guān)檢查無淋巴瘤等腫瘤學(xué)證據(jù)，故中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤證據(jù)不足。

感染科醫(yī)師患者既往發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大、肝脾大伴肝功能異常、全血細(xì)胞計數(shù)減少，持續(xù)時間＞6個月，外周血EB病毒拷貝數(shù)顯著升高，可以診斷慢性活動性EB病毒感染，該病活躍期可出現(xiàn)多系統(tǒng)受累表現(xiàn)，故可以診斷為慢性活動性EB病毒感染相關(guān)腦脊髓炎，肺部感染也與EB病毒感染有關(guān)。予更昔洛韋抗病毒治療2～3周，部分患者可有短期療效。目前認(rèn)為，慢性活動性EB病毒感染尚無確切有效的治療方法，總體遠(yuǎn)期預(yù)后欠佳，除異基因造血干細(xì)胞骨髓移植術(shù)外，其他治療方法均無效，建議血液科進(jìn)一步診斷與治療。

血液科醫(yī)師患者慢性活動性EB病毒感染診斷明確，考慮為自身免疫調(diào)節(jié)功能下降，無法有效清除EB病毒。患者反復(fù)發(fā)熱、肝脾大、中樞神經(jīng)系統(tǒng)廣泛受累，生存期短，預(yù)后差。目前尚無高熱等感染征象，無進(jìn)行性肝脾大，藥物治療后血小板計數(shù)、粒細(xì)胞計數(shù)可維持于一定水平，病情尚平穩(wěn)，噬血細(xì)胞綜合征（HLH）不支持，但外周血和腦脊液EB病毒DNA拷貝數(shù)明顯升高，提示EB病毒復(fù)制活躍。存在病情進(jìn)展并向淋巴瘤轉(zhuǎn)變的風(fēng)險，異基因造血干細(xì)胞骨髓移植術(shù)是目前唯一可能的根治方法，可嘗試，但風(fēng)險較高，患者無兄弟姊妹，單倍體移植成功率低、病死率高，且存在排異反應(yīng)風(fēng)險，術(shù)前需預(yù)處理清除病毒，因存在血?腦屏障，中樞神經(jīng)系統(tǒng)清除病毒困難，異基因造血干細(xì)胞骨髓移植術(shù)效果較差。

外科醫(yī)師考慮白細(xì)胞和血小板計數(shù)減少系脾功能亢進(jìn)所致，目前脾較前有所減小，脾切除術(shù)需考慮手術(shù)時機并評估手術(shù)風(fēng)險，手術(shù)風(fēng)險包括脾切除術(shù)后可能出現(xiàn)的暴發(fā)性感染、胰液外溢、深靜脈血栓（DVT）等，故暫予內(nèi)科保守治療，如果促進(jìn)白細(xì)胞增生藥治療無效可行脾切除術(shù)，并可為診斷提供組織病理學(xué)依據(jù)。

神經(jīng)科教授患者臨床疾病分為兩部分，一部分為1年余前反復(fù)發(fā)熱，EB病毒感染診斷明確，合并全血細(xì)胞計數(shù)減少、肝脾大、肝功能異常、門靜脈系統(tǒng)擴張，1年來間斷隨診復(fù)查，病情尚穩(wěn)定；另一部分為此次發(fā)病，表現(xiàn)為行走困難、痙攣性截癱，純運動系統(tǒng)受累，影像學(xué)提示頸髓和胸髓長T1、長T2信號，伴強化征象，脊髓水腫。定位診斷：雙側(cè)錐體束，但患者臨床表現(xiàn)與影像學(xué)表現(xiàn)不平行，臨床表現(xiàn)為非全橫貫性脊髓損害，雙下肢肌力5-級，但行走困難癥狀較重，可進(jìn)一步定位脊髓后索等其他傳導(dǎo)束損害。定性診斷：（1）炎癥性病變。患者青年女性，急性起病，3周后自行緩解，有自限性，符合病毒感染病程，但EB病毒直接感染導(dǎo)致的脊髓病變多累及灰質(zhì)和脊髓前角，且腦脊液細(xì)胞學(xué)白細(xì)胞計數(shù)未增加，不符合急性炎癥性病變。（2）免疫介導(dǎo)。EB病毒感染后免疫介導(dǎo)可以導(dǎo)致脊髓脫髓鞘病變，但該例患者NMO?IgG陰性不支持視神經(jīng)脊髓炎/視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病。（3）中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤。長節(jié)段脊髓病變不能排除脊髓腫瘤，且EB病毒感染可合并淋巴瘤，但該例患者起病迅速且有自發(fā)緩解傾向，疾病演變過程與中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤不符。（4）血管病。患者存在門靜脈系統(tǒng)高壓，還應(yīng)考慮門靜脈高壓引起脊髓靜脈回流受阻導(dǎo)致的脊髓病變，目前影像學(xué)表現(xiàn)無特異性，也不能解釋顱內(nèi)病灶。治療方面，患者慢性活動性EB病毒感染診斷明確，在長期病毒感染情況下，應(yīng)用激素可能引起免疫抑制導(dǎo)致病情加重，不建議應(yīng)用激素；可嘗試靜脈注射免疫球蛋白；長期EB病毒感染，可予抗病毒治療，患者肝功能異常，應(yīng)注意加重肝功能損害的藥物不良反應(yīng)。

討 論

慢性活動性EB病毒感染（CAEBV）為無明確免疫缺陷的個體感染EB病毒后出現(xiàn)的慢性或復(fù)發(fā)性傳染性單核細(xì)胞增多樣癥狀，伴抗EB病毒抗體異常和EB病毒DNA拷貝數(shù)明顯升高。日本、韓國等亞洲國家的報道較多，西方國家相對少見。可發(fā)生于任何年齡階段，多見于兒童和青少年［1?2］。

EB病毒是雙鏈DNA病毒，屬皰疹病毒科。人體感染EB病毒后可建立終身潛伏感染，人群感染率超過90%，大多數(shù)發(fā)生于兒童期，且通常無癥狀，青少年期常導(dǎo)致傳染性單核細(xì)胞增多癥，表現(xiàn)為發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大、脾大等。EB病毒原發(fā)感染后潛伏于B淋巴細(xì)胞，建立以自然殺傷T細(xì)胞為主的免疫監(jiān)視系統(tǒng)，當(dāng)EB病毒再次激活、過度復(fù)制時，可以殺傷EB病毒和感染的細(xì)胞。然而在極少數(shù)情況下，EB病毒感染T淋巴細(xì)胞和自然殺傷T細(xì)胞，進(jìn)展為危及生命的慢性活動性EB病毒感染，外周血EB病毒VCA?IgG和EA?IgG水平升高，EB病毒DNA和RNA拷貝數(shù)明顯升高，提示EB病毒再次活躍復(fù)制［2?5］。慢性活動性EB病毒感染的發(fā)生與宿主免疫功能下降相關(guān)，EB病毒特異性細(xì)胞毒性T細(xì)胞活性和抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性功能缺陷、干擾素?γ（IFN?γ）合成減少、自然殺傷T細(xì)胞活性降低均可能參與發(fā)病。

慢性活動性EB病毒感染是臨床少見的發(fā)生于無明確免疫缺陷個體的綜合征，主要表現(xiàn)為發(fā)熱、肝脾大、肝功能異常、血小板計數(shù)減少、貧血和淋巴結(jié)腫大等。約42%患者發(fā)病時表現(xiàn)為傳染性單核細(xì)胞增多樣癥狀［1］。該病累及多器官，最常受累器官依次為淋巴結(jié)（63%）、骨髓（37%）、肝臟（26%）、脾（21%）、肺（21%）和皮膚（16%）［2，4，6?7］。慢性活動性EB病毒感染累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)極為少見。2008年，Kobayashi等［8］報道1例27歲男性復(fù)發(fā)性呼吸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及噬血細(xì)胞綜合征，MRI顯示腦和脊髓多發(fā)病變伴強化征象，尸體解剖顯示腦實質(zhì)多發(fā)性炎性細(xì)胞浸潤和壞死，以胸髓后索和側(cè)索脫髓鞘改變?yōu)橹鳎虚g外側(cè)核不受累，腦組織CD3+T細(xì)胞EB病毒編碼RNA1（EBER1）陽性，證實為慢性活動性EB病毒感染累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)。

目前主要采用Okano等［9］于2005年提出的慢性活動性EB病毒感染建議診斷指南：（1）持續(xù)性或間斷性傳染性單核細(xì)胞增多樣癥狀。（2）抗EB病毒抗體（VCA?IgG和EA?IgG）水平升高和（或）受累組織和外周血EB病毒拷貝數(shù)升高。（3）慢性疾病無法用其他疾病解釋。

慢性活動性EB病毒感染是較嚴(yán)重的EB病毒感染相關(guān)疾病，病程中可出現(xiàn)嚴(yán)重或致死性并發(fā)癥，預(yù)后不良，目前尚無有效治療方法。抗病毒治療和免疫調(diào)節(jié)治療可于短期內(nèi)緩解癥狀，但不能提供持續(xù)療效，患者多因機會性感染或并發(fā)淋巴增殖性疾病而致死。鮮見藥物化療成功的病例報告。造血干細(xì)胞骨髓移植術(shù)是在某些病例中證實有效的治療方法，但是由于慢性活動性EB病毒感染患者常有多器官損害和嚴(yán)重并發(fā)癥，移植術(shù)后并發(fā)癥的風(fēng)險較高［10］。

［1］Kimura H,Morishima T,Kanegane H,Ohga S,Hoshino Y,Maeda A,Imai S,Okano M,Morio T,Yokota S,Tsuchiya S,YachieA,Imashuku S,KawaK,WakiguchiH;Japanese Association for Research on Epstein?Barr Virus and Related Diseases.Prognostic factors for chronic active Epstein?Barr virus infection.J Infect Dis,2003,187:527?533.

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［8］Kobayashi Z,Tsuchiya K,Takahashi M,Yokota O,Sasaki A,Bhunchet E,Arai T,Akiyama H,Kamoshita M,Kotera M,Mizusawa H.An autopsy case of chronic active Epstein?Barr virus infection(CAEBV):distribution of central nervous system(CNS)lesions.J Neurol Sci,2008,275:170?177.

［9］Okano M,Kawa K,Kimura H,Yachie A,Wakiguchi H,Maeda A,Imai S,Ohga S,Kanegane H,Tsuchiya S,Morio T,Mori M,Yokota S,Imashuku S.Proposed guidelinesfordiagnosing chronic active Epstein?Barr virus infection.Am J Hematol,2005,80:64?69.

［10］Sawada A,Inoue M,Kawa K.How we treat chronic active Epstein?Barr virus infection.Int J Hematol,2017,105:406?418.

Epstein?Barr virus infections; Encephalomyelitis; Case reports

Fever hepatosplenomegaly weakness of lower limbs

DING Ling?ling1,WANG Lin1,LIU Ming?sheng1,PENG Bin1,CUI Li?ying1,2
1Department of Neurology,Peking Union Medical College Hospital,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Beijing 100730,China
2Neurosciences Center,Chinese Academy of Medical Sciences,Beijing 100730,China
Corresponding author:CUI Li?ying(Email:pumchcuily@sina.com)

10.3969/j.issn.1672?6731.2017.10.012

100730中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)科（丁玲玲，王琳，劉明生，彭斌，崔麗英）；100730北京，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院神經(jīng)科學(xué)中心（崔麗英）

崔麗英（Email：pumchcuily@sina.com）

2017?08?16）