鹽酸納布啡的特點(diǎn)及臨床應(yīng)用現(xiàn)狀

於橋　陳春

[摘要] 鹽酸納布啡（簡稱“納布啡”）是一種嗎啡類中樞鎮(zhèn)痛藥，它能與μ、κ和δ受體結(jié)合，激動κ受體，產(chǎn)生中樞鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜作用；部分拮抗μ受體，從而減輕了與激動μ受體相關(guān)的副作用，特別是關(guān)于呼吸抑制、惡心嘔吐及瘙癢。主要經(jīng)肝臟代謝，腸道清除，小部分經(jīng)腎臟清除。納布啡鎮(zhèn)痛作用起效快，作用時間長，在國外主要用于術(shù)后鎮(zhèn)痛以及婦科和兒科手術(shù)鎮(zhèn)痛；在國內(nèi)自上市以來也備受關(guān)注，主要用于緩解各種原因引起的輕到中度疼痛，由于其不良反應(yīng)發(fā)生率低，因而有廣闊的應(yīng)用前景。

[關(guān)鍵詞] 鹽酸納布啡；鎮(zhèn)痛；藥理作用；臨床應(yīng)用

[中圖分類號] R971.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）10（a）-0038-04

[Abstract] Nalbuphine Hydrochloride （"Nalbuphine" for short） is a synthetic opioid agonist-antagonist analgesic derivative of the phenanthree group， it can be combined with μ， κ， δ receptor， activating κ receptors， providing central analgesic and sedative effects； partially antagonized the μ opioid receptor， thus reducing the side effects associated with the excitement of opioid receptor， especially onrespiratory depression， nausea， vomiting and pruritus. Nalbuphine is mainly metabolized by liver， clearanced by intestinal， a small part clearanced by the renal. The analgesic effect of nalbuphineis rapid onset ， long duration of action. On abroad， it has been used for postoperative analgesia and analgesia in gynecological and pediatric surgery； in the domestic， since the market Nalbuphine has attracted a lot of attention， mainly used for mild to moderate pain caused by various reasons， due to the low rate of adverse reactions， so it has broad application prospects.

[Key words] Nalbuphine Hydrochloride； Analgesia； Pharmacological effects； Clinical application

傳統(tǒng)阿片類藥物抑制呼吸循環(huán)明顯，不良反應(yīng)發(fā)生率高，有一定的安全隱患。納布啡是一種合成的阿片類興奮劑和興奮劑拮抗劑的菲族化合物，起效迅速（5～10 min），作用持久（3～6 h），適用于平衡麻醉或清醒麻醉、術(shù)后鎮(zhèn)痛及慢性疼痛的治療[1]。其鎮(zhèn)痛和某些可能的止癢效果，是通過激動μ和κ受體介導(dǎo)的，納布啡主要用于治療輕到中度疼痛。當(dāng)被用于治療燒傷、創(chuàng)傷、骨科損傷、婦科和腹腔手術(shù)時，已被證明是安全有效的，且沒有證據(jù)表明緩解疼痛的效果納布啡和嗎啡有區(qū)別。另一方面瘙癢、惡心嘔吐、呼吸抑制的發(fā)生率，納布啡與嗎啡相比顯著降低。此外，肝臟是唯一代謝場所，主要經(jīng)腸道清除，小部分經(jīng)腎臟清除，由于沒有報告納布啡相關(guān)的消化道出血和腎功能不良影響，可能優(yōu)于部分非甾體抗炎藥用于一般自我治療。由于嚴(yán)重的副作用發(fā)生率低，沒有藥物成癮，因而有廣闊的應(yīng)用前景。

1 合成、化學(xué)結(jié)構(gòu)與理化特性

以蒂巴因?yàn)槠鹗荚虾铣杉{布啡。分子式為C21H27NO4，分子量357。脂溶性較高，在血漿中與蛋白結(jié)合率為25%～50%，pH平均3.8[2]。

2 作用機(jī)制

κ受體在脊髓內(nèi)分布濃度較高。納布啡主要作用于位于脊髓水平的κ 和位于脊髓上水平的κ3受體，激動κ受體產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用。部分拮抗μ受體，因而不產(chǎn)生與激動μ受體相關(guān)的副作用，特別是有關(guān)瘙癢和呼吸抑制。

3 藥代動力學(xué)

納布啡可以通過靜脈、肌肉、皮下和蛛網(wǎng)膜下腔注射給藥。單純靜脈注射給藥2～3 min起效，10 min鎮(zhèn)痛強(qiáng)度達(dá)到最大，鎮(zhèn)痛作用維持120～300 min；它有效的血漿疼痛治療濃度為12 μg/L。它在肝臟被細(xì)胞色素P-450、CYP 3A4、2C19代謝后隨膽汁和尿液排出。它在肝臟的清除速率嚴(yán)格受肝血流和患者年齡的影響，肝臟的清除速率在新生兒期最低，隨著年齡的增長，肝臟的清除速率逐漸升高，1歲時清除速率達(dá)到最大，隨后直到成年期清除速率逐漸降低。它的清除半衰期在1.5～8.5歲的兒童為0.9 h，在成年人為1.9 h。肝臟是唯一代謝場所；主要經(jīng)腸道清除，經(jīng)糞便排出，小部分經(jīng)腎臟清除。透過胎盤迅速分布到胎兒/母體比率為1.4。

口服時因肝臟的首關(guān)消除效應(yīng)利用率僅為16%，故無口服制劑。Tween-PEG（一種葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶）成功地提高了納布啡的口服生物利用度，有望成為一種有效的賦形劑，用于制定納布啡的口服劑型[3]。

4 藥理作用

納布啡為κ受體激動劑/μ受體部分拮抗劑[4]，它通過作用于κ受體發(fā)揮其鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜效應(yīng)；其鎮(zhèn)痛作用、作用開始時間和持續(xù)時間基本類似于嗎啡或稍弱。靜脈注射，鎮(zhèn)痛封頂效應(yīng)的劑量是0.3～0.5 mg/kg，相當(dāng)于0.15～0.25 mg/kg嗎啡。肌內(nèi)注射10 mg引起的鎮(zhèn)痛作用相當(dāng)于10 mg嗎啡。納布啡和嗎啡在緩解輕到中度疼痛方面沒有任何差異；但是，發(fā)生皮膚瘙癢、惡心、嘔吐、呼吸抑制與嗎啡組相比納布啡組明顯降低[5]。納布啡的呼吸抑制作用有封頂效應(yīng)，一旦達(dá)到血漿峰濃度，增加劑量呼吸抑制作用不再增加。納布啡幾乎無血流動力學(xué)效應(yīng)。endprint

5 臨床應(yīng)用

5.1 用于兒科手術(shù)

在兒科患兒圍術(shù)期，它可用于術(shù)前給藥、診斷過程中的鎮(zhèn)靜和術(shù)后鎮(zhèn)痛[6]。納布啡用于小兒術(shù)后鎮(zhèn)痛，可以0.2 mg/kg單次靜脈注射給藥，每3～6 小時根據(jù)需要追加1次。如果這種鎮(zhèn)痛不充足或者小兒太頻繁的需要追加給藥，就應(yīng)該以0.1 mg/（kg·h）連續(xù)微泵推注給藥。對于組織損傷范圍更大的患者、術(shù)后要求制動，或者術(shù)后中度的鎮(zhèn)靜將更有益的患者，納布啡應(yīng)該迅速以0.1 mg/（kg·h）連續(xù)靜脈注射。對于鎮(zhèn)痛不充足的，注射速度可以提高到0.2 mg/（kg·h），連續(xù)2 h的給藥劑量不得超過0.4 mg/kg[7]。

5.2 用于婦科手術(shù)

產(chǎn)婦術(shù)后靜脈推注納布啡0.2 mg/（kg·h）鎮(zhèn)痛，母乳納布啡含量極微，在安全允許范圍之內(nèi)[8]。對于產(chǎn)婦，在第一產(chǎn)程活躍期靜注納布啡10 mg可以有效縮短第一產(chǎn)程，而對產(chǎn)婦、胎兒及新生兒無不良反應(yīng)[9]。在全身麻醉下，用于開腹婦科手術(shù)患者納布啡的鎮(zhèn)痛作用比嗎啡差[10]。靜脈麻醉下行婦科手術(shù)的患者，在減弱對插管和術(shù)中升壓反應(yīng)方面，芬太尼優(yōu)于納布啡；然而，芬太尼與大量的患者出現(xiàn)呼吸抑制有關(guān)，術(shù)后鎮(zhèn)痛的質(zhì)量和持續(xù)時間兩藥相似[11]。在給予硬膜外納布啡0.3 mg/kg和0.6 mg/kg的行卵巢子宮切除的犬，術(shù)中異氟醚最低肺泡有效濃度顯著減少[12]。

5.3 用于硬膜外鎮(zhèn)痛

術(shù)后鎮(zhèn)痛是麻醉醫(yī)生具有挑戰(zhàn)性的領(lǐng)域。腰麻是唯一以小劑量就能提供即刻的和有效的神經(jīng)阻滯的方法，但是急劇的低血壓和難以控制的麻醉平面是腰麻的兩個主要問題。硬膜外給予阿片類藥物聯(lián)合低劑量局麻藥提供了新的術(shù)后疼痛管理模式。硬膜外給予0.25%的布比卡因8 mL后，給予10 mg納布啡與給予100 mg曲馬多相比，納布啡組的鎮(zhèn)痛效果更好，且副作用如惡心嘔吐、深度鎮(zhèn)靜更少，患者滿意度更高[13]。

硬膜外嗎啡用于患者術(shù)后自控鎮(zhèn)痛效果很好，但是也很容易引起瘙癢和其他硬膜外嗎啡相關(guān)的副作用。嗎啡100 mg/mL聯(lián)合低劑量1 mg/mL納布啡用于PCA治療，可以降低患者阿片藥物相關(guān)性惡心的發(fā)生率；同時，納布啡不會影響阿片類藥物的鎮(zhèn)痛效應(yīng)以及患者對阿片藥物的需求量[14]。靜脈給予低劑量的納布啡5 μg/（kg·h）用于硬膜外嗎啡患者自控鎮(zhèn)痛中，不僅保持了鎮(zhèn)痛作用而且也減少了瘙癢的發(fā)生[15]。老年腰麻下行全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者，術(shù)后椎管內(nèi)給予160 μg嗎啡或者400 μg納布啡，納布啡組鎮(zhèn)痛起效比嗎啡組快，呼吸抑制、惡心嘔吐、瘙癢的發(fā)生率更低，但鎮(zhèn)痛作用持續(xù)的時間比嗎啡組短[16]。

5.4 其他臨床應(yīng)用

許多研究報道納布啡還可用于需長時間制動的診斷過程中的鎮(zhèn)靜，例如計(jì)算機(jī)X線斷層掃描和磁共振成像。以納布啡0.1 mg/kg或咪達(dá)唑侖0.1 mg/kg聯(lián)合靜脈泵注丙泊酚5 mg/（kg·h），為患者提供了安全、舒適的磁共振檢查環(huán)境。

對于常規(guī)ENT外科手術(shù)患者來說，嘔吐與躁動是術(shù)后出現(xiàn)的令人十分困擾的癥狀，這些癥狀的出現(xiàn)可能與患者所使用的鎮(zhèn)痛藥物和鎮(zhèn)痛效應(yīng)相關(guān)。在麻醉誘導(dǎo)過程中使用納布啡平均0.13 mg/kg聯(lián)合哌替啶平均1.35 mg/kg單次靜脈注射給藥，可以在麻醉蘇醒期內(nèi)發(fā)揮鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛效應(yīng)，使得患者再次接受鎮(zhèn)痛治療的時間間隔延長且催吐效應(yīng)屬輕度[17]。

對于帕金森病患者，納布啡以一種劑量依賴的方式減少運(yùn)動障礙，而不降低抗帕金森病的多巴胺和血漿多巴胺水平。納布啡和多巴胺聯(lián)合給藥有很好的耐受性且不產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用。紋狀體組織分析表明納布啡對治療運(yùn)動障礙的一些分子起協(xié)同作用，這些分子包括過量的DFosB，強(qiáng)啡肽原、強(qiáng)啡肽A、和細(xì)胞周期依賴性激酶。這些發(fā)現(xiàn)支持納布啡用于治療具有運(yùn)動障礙患者的疼痛[18]。

尿毒癥瘙癢是血液透析患者一個普遍的有害癥狀。中樞κ/μ受體門控通路在調(diào)控和抵制引起瘙癢的感覺環(huán)路中起著重要作用。納布啡以一種劑量依賴的方式抑制瘙癢，納布啡緩釋片在劑量調(diào)整到240 mg， 3次/d，仍可以安全地用于血液透析患者，有望用來治療尿毒癥患者的瘙癢，而無需調(diào)整劑量[19]。

6 不良反應(yīng)

與其他阿片類藥物相比，納布啡表現(xiàn)出對胃腸蠕動的影響很輕微，它誘導(dǎo)惡心嘔吐的發(fā)生率很低。在有呼吸衰竭風(fēng)險的患者，呼吸抑制作用的發(fā)生率增加，需要引起高度重視。例如合并有神經(jīng)肌肉系統(tǒng)疾病，或呼吸中樞受損，或同時給予其他導(dǎo)致呼吸抑制的藥物的患者。在這類患者，納布啡給藥劑量應(yīng)該謹(jǐn)慎，同時應(yīng)該監(jiān)測生命體征。雖然納布啡沒有成癮性，但對于有阿片類藥物成癮的患者，它拮抗μ受體作用將會導(dǎo)致戒斷綜合征。一例行腹腔鏡膽囊切除術(shù)的患者，術(shù)后靜脈給予氫嗎啡酮鎮(zhèn)痛。4 d后由于患者出現(xiàn)瘙癢，給予納布啡治療，結(jié)果患者出現(xiàn)了急性精神病的癥狀，包括劇烈頭痛、靜坐不能、精神狀態(tài)改變、蟻?zhàn)吒小＿B續(xù)兩次的靜脈注射納洛酮5 min后，神經(jīng)精神癥狀減輕[20]。另外，用生理鹽水稀釋的納布啡直接靜脈注射存在注射痛，靜注等體積的利多卡因和納布啡的混合液，這種注射痛得到有效的減輕[21]。

7 禁忌證

納布啡誘導(dǎo)有效的鎮(zhèn)靜作用和中度的鎮(zhèn)痛作用，使它成為18個月以上小兒推薦的術(shù)后止疼藥。但是，對于一定程度的大手術(shù)，如胸骨切開、廣泛的腹部手術(shù)和整形外科手術(shù)，納布啡單一療法治療疼痛的鎮(zhèn)痛效果不充分。納布啡用于分娩期，有發(fā)生胎心緩慢的報道，納洛酮可逆轉(zhuǎn)這些效應(yīng)。有限的資料顯示鹽酸納布啡可以通過乳汁分泌，雖然數(shù)量極少（不到給藥劑量的1%），臨床上沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但哺乳期婦女應(yīng)慎用納布啡[6]。阿片類藥物在癌癥患者疼痛管理中至關(guān)重要。納布啡不推薦用于癌癥患者[22]。

8 藥物的相互作用

對剖宮產(chǎn)術(shù)后硬膜外5 mg嗎啡鎮(zhèn)痛，比較納洛酮和納布啡對其副作用的治療效果。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，納布啡對剖宮產(chǎn)嗎啡硬膜外鎮(zhèn)痛引起的瘙癢、惡心的初始治療效果優(yōu)于納洛酮。除此之外，納洛酮還部分逆轉(zhuǎn)鎮(zhèn)痛，納布啡引起鎮(zhèn)靜加深，但無不利影響[23]。納布啡產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用的同時，會使男性患者產(chǎn)生術(shù)后痛覺過敏。聯(lián)合低劑量納洛酮給藥時鎮(zhèn)痛效果顯著，且無疼痛敏化作用[24]。據(jù)報道伏隔核多巴胺的釋放水平與阿片類藥物依賴性的產(chǎn)生高度相關(guān)。嗎啡引起的伏隔核多巴胺水平的升高可以通過顯微鏡下注射κ阿片受體激動劑來阻斷。有研究表明，納布啡（7 mg/kg，皮下注射）聯(lián)合曲馬多（70 mg/kg，皮下注射）在調(diào)節(jié)鼠伏隔核多巴胺水平的過程中，完全阻斷了曲馬多引起的伏隔核多巴胺水平的增加，同時加強(qiáng)了曲馬多的鎮(zhèn)痛效果。這些證據(jù)表明納布啡很有可能用來治療曲馬多所造成的藥物成癮[10]。致敏是指患者對藥物的敏感性增加，這可能與藥物亂用而導(dǎo)致的病原學(xué)有關(guān)。納布啡對可待因所致的致敏效應(yīng)有衰減作用[25]。兒科患者七氟醚麻醉后的躁動，一直是困擾麻醉醫(yī)生的一個問題，它的機(jī)制還沒有被完全闡明。在麻醉的最后階段，應(yīng)用0.1 mg/kg的納布啡比氯胺酮能更有效地減少術(shù)后躁動和焦慮不安。endprint

9 展望

納布啡的阿片受體激動-拮抗作用，可用作輔助藥來減輕其他阿片類藥誘導(dǎo)的副作用，而不中和其鎮(zhèn)痛作用。一些前瞻性的研究已經(jīng)顯示，納布啡聯(lián)合納洛酮和氟哌利多，對于預(yù)防和治療靜脈或者椎管內(nèi)阿片類藥誘導(dǎo)的瘙癢很有效。然而，一些作者對于納布啡治療瘙癢的有效性還未得到證實(shí)。納布啡減輕其他阿片類藥的副作用，它可以逆轉(zhuǎn)靜脈或者硬膜外嗎啡誘導(dǎo)的尿潴留，而不削減其鎮(zhèn)痛作用。還可以逆轉(zhuǎn)阿片類藥導(dǎo)致的呼吸抑制作用。現(xiàn)有的數(shù)據(jù)還不足以說明，納布啡對于阿片類藥誘導(dǎo)的胃腸道功能紊亂方面的作用。

納布啡用于術(shù)后鎮(zhèn)痛過程中，應(yīng)該考慮到它的封頂效應(yīng)。當(dāng)納布啡聯(lián)合非阿片類藥或者局部麻醉藥給藥劑量已經(jīng)達(dá)到最大限度，鎮(zhèn)痛作用失敗時，似乎表明納布啡的鎮(zhèn)痛效應(yīng)已經(jīng)達(dá)到最大，這時有可能需要更換阿片類藥。給予純μ受體激動劑是為了與納布啡競爭結(jié)合阿片受體，從而將阿片受體拮抗劑從受體部位排除。因此，最初的滴定劑量需要進(jìn)一步研究，直到達(dá)到滿意的鎮(zhèn)痛效果。

雖然描述其用于嬰兒和新生兒圍術(shù)期，和作為無痛患兒氣管插管，機(jī)械通氣鎮(zhèn)靜劑的ICU新生兒，它的有效性和安全性方面的證據(jù)可以獲得，但是，關(guān)于年齡小于18個月的患兒應(yīng)用納布啡治療疼痛的報道還很少。另外納布啡對于非手術(shù)和創(chuàng)傷引起的疼痛也有效。因?yàn)樗陌踩裕{布啡可用于燒傷和血液系統(tǒng)疾病的患兒。

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（收稿日期：2017-07-09 本文編輯：蘇 暢）endprint