Prader—Willi綜合征合并糖尿病1例病例報道

楊濤+宮晴+王世東+啜文靜+李佳玥+王格

[摘要] 本文報告1例Prader-Willi綜合征（PWS）合并糖尿病患者，本例患者于1996年診斷為糖尿病，2015年行基因檢查明確診斷為PWS。本次入院主要表現為多食、肥胖和難以控制的高血糖。治療方面，嚴格控制飲食并結合運動，起始降糖方案為口服降糖藥物聯合胰島素，治療效果不明顯，后加用GPL-1類似物，血糖水平較前有明顯改善。PWS是一種比較少見的遺傳性肥胖綜合征，因相關基因表達缺失導致下丘腦功能不全，引起神經內分泌功能紊亂進而出現多食、肥胖、生長發育不良等復雜的臨床表現，早期診斷和及時干預對本病的預后至關重要。

[關鍵詞] Prader-Willi綜合征；肥胖；糖尿病；GLP-1類似物

[中圖分類號] R58 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）10（b）-0170-04

Report a case of Prader-Willi syndrome complicated with diabetes mellitus

YANG Tao1 GONG qing2 WANG Shidong2 CHUO Wenjing3 LI Jiayue2 WANG Ge2

1.The First Clinical Medical College， Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100029，China； 2.Department of Endocrinology of Renal Disease， Dong Zhimen Hospital， Beijing 100700， China； 3.Beijing First Hospital of Traditional Chinese Medicine and Western Medicine， Beijing 100026，China

[Abstract] This paper reports a case of Prader-Willi syndrome （PWS） with diabetes mellitus， the patient was diagnosed with diabetes in 1996 and was diagnosed with PWS by genetic examination in 2015， the major clinical manifestations are overeating， obesity， and uncontrollable hyperglycemia. In terms of treatment， strict diet control and exercise， the initial hypoglycemic program for oral hypoglycemic drugs combined with insulin， but the efficacy of this treatment is not obvious， and after the use of GPL-1 analogues， the patient's blood glucose levels improved significantly. PWS is a rare syndrome of genetic obesity， due to lack of related gene expression of hypothalamic dysfunction caused by neuroendocrine dysfunction and polyphagia， obesity， poor growth and development of such complicated clinical manifestations. The early diagnosis and timely intervention is important for prognosis of the disease.

[Key words] Prader-Willi syndrome； Obesity； Diabetes； GLP-1 analogues

Prader-Willi綜合征（PWS）是一種比較少見的遺傳性肥胖綜合征，其發病基礎是15q11-q13位點父源染色體上的候選基因表達缺失[1]。最近研究數據顯示，本病出生發病率在1/29 000，平均病死率3%[2]。本病多見于男性，國內1項研究分析了46例PWS患者，發現男女患病比例為3∶2[3]；國外同樣有學者對75例PWS患兒進行研究，發現男女比例為2∶1[4]。PWS的主要臨床表現有過度攝食、肥胖、身材矮小、發育遲緩、新生兒肌低張力、性腺功能低下及生長激素缺乏，且其臨床表現隨年齡增長而發生變化：胎兒期及新生兒期患兒以胎動少、新生兒肌張力低下、哭聲弱、喂養困難為主要表現；嬰幼兒期患兒生長發育不良，運動語言功能發育差；兒童期患兒因多食而導致肥胖，呈矮胖外觀，認知功能損傷；青春期患者以肥胖、性腺發育不良、學習困難為主要表現。此外，在PWS患者中，常見與肥胖相關的并發癥，如阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征、高血壓、2型糖尿病等。

1 病例資料

患者，女，29歲，主因“多食易饑、乏力20年，并雙下肢水腫3月余”于2016年12月6日就診于北京中醫藥大學東直門醫院（以下簡稱“我院”）。患者于1996年無明顯誘因出現多食易饑、乏力，于北京協和醫院就診，診斷為“糖尿病”，予以降糖藥物治療（具體不詳），未進行飲食控制及運動治療，自訴血糖控制尚可。1998年因尿酮體于北京兒童醫院住院治療，診斷為“2型糖尿病”，開始規律使用諾和靈R三餐前皮下注射治療（具體劑量不詳），自訴血糖控制尚可。2013年4月因血糖控制不佳于北京隆福醫院規范診治，診斷為“2型糖尿病，糖尿病周圍神經病變，糖尿病性周圍血管病變，糖尿病性視網膜病變”。2015年于北京協和醫院行基因檢測，診斷為PWS。3月前患者無明顯誘因出現雙下肢水腫，血糖控制不佳，為求進一步系統診治，入住我院。入院癥見雙下肢水腫，多食易饑，乏力，手足冷，視物模糊，畏熱，納食多，眠可，大便1日3次，便溏，尿中泡沫多，夜尿2次。舌紅苔薄白，脈細沉無力。endprint

個人史：患者足月順產，有窒息史，出生時體重3.2 kg，肌張力低下；自出生后18個月起，患兒出現多食，貪吃，開始發胖；語言發育正常，2歲能走，2周歲時體重為16.9 kg，身高87 cm，體重指數（BMI）為22.4 kg/m2， 8歲之前身高體重詳表1。18歲前于特殊教育學校接受教育。平素情緒不穩定，急躁易怒，并有自我損傷皮膚的行為，時有夜間睡中憋悶情況，于協和醫院診斷為“睡眠暫停呼吸綜合征”。其父母及1妹體型智力均正常，父母非近親結婚，否認家族遺傳疾病史；月經史：患者月經目前尚未來潮；體格檢查：身高144 cm，體重80 kg，腰圍115 cm，BMI 38.58 kg/m2，滿月臉，水牛背，上唇薄，手足短小，手指細尖。表情呆滯，智力、認知功能均較同齡人差。兩顴部皮膚色紅，雙手背可見數條抓痕及色素沉著，雙下肢指凹性水腫。聽力正常，心肺腹查體無異常，生理反射存在，乳房發育不良。

輔助檢查：（2016-12-03東直門醫院）生化：葡萄糖20.59 mmol/L，尿素12.11 mmol/L，尿酸383.0 μmol/L，白蛋白29.6 g/L，堿性磷酸酶127.2 U/L，總膽固醇6.73 mmol/L，三酰甘油4.57 mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇0.91 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇4.12 mmol/L；甲功五項：血清總三碘甲狀腺原氮酸0.55 ng/mL，血清總甲狀腺素12.30 μg/dl；尿常規：潛血+-，蛋白質3+，葡萄糖4+，PH 6.0；糖化血紅蛋白：12.2%；尿微量白蛋白肌酐比值（ACR）>1225.0 mg/g；24小時尿蛋白定量3794 mg；空腹C-肽2.08 ng/mL，空腹胰島素 4.96 μU/mL；雌激素：雌二醇 30 pg/mL，促卵泡生成素 3.53 mU/mL，促黃體生成素 0.85 mU/mL；促腎上腺激素節律：18.71 pg/mL（0點），7.37 pg/mL（8點），8.42 pg/mL（16點）；皮質醇節律：553.2 nmol/L（0點），42.02 nmol/L（8點），150.4 nmol/L（16點）。

入院后以對癥治療為主，以厄貝沙坦氫氯噻嗪片、博蘇片控制血壓，辛可分散片降脂，維思通片控制焦慮狀態。患者入院前降糖方案為門冬胰島素早14 iu，午12 iu，晚10 iu，地特胰島素26 iu睡前皮下注射治療，餐前血糖為19～24 mmol/L，餐后血糖未規律監測。入院后改賴脯胰島素注射液早14 iu，午12 iu，晚10 iu，餐前5～10 min皮下注射，地特胰島素注射液26 iu，睡前皮下注射控制血糖，同時聯合阿卡波糖片100 mg tid，隨三餐第一口主食嚼服，格華止片0.5 g qid，三餐中及睡前服。同時予以生活方式干預，嚴格控制飲食攝入。該方案患者血糖控制不理想，加用利拉魯肽0.6 mg qd，早餐前皮下注射治療，患者各時間節點血糖水平均有明顯改善，以早餐前后血糖為例，從第3天加用利拉魯肽0.6 mg開始，早餐前后血糖均開始逐漸下降，治療第6天患者早餐前血糖為10.8 mmol/L，餐后為8.5 mmol/L。此后患者血糖再次波動，第10天將利拉魯肽用量調整為1.8 mg，早餐前后再次出現下降趨勢（圖1）；患者入院時體重為80 kg，治療第4天下降為76 kg，體重一直保持在76～78 kg（圖2）。

治療20余天后，乏力癥狀明顯改善，雙下肢水腫減輕。血糖控制情況尚可，患者在住院治療前3 d早餐前血糖為（16.43±0.99）mmol/L，餐后為（16.40±1.01）mmol/L，于第4天開始加用利拉魯肽，調整方案后早餐前血糖為（12.85±1.94）mmol/L，餐后為（13.69±3.15）mmol/L，將加用利拉魯肽前后空腹血糖數據進行統計學分析，差異有統計意義（P=0.042）。出院時患者餐前血糖為10.5～13.5 mmol/L，餐后血糖7.5～13 mmol/L。出院后隨訪3個月，患者體重可維持在75 kg左右，空腹血糖為13～15 mmol/L，雙下肢仍有輕度可凹性水腫。

2 討論

PWS是一種遺傳性肥胖綜合征，是1956年首先由Prader 和Willi描述并命名[5]，由于基因表達缺失，導致PWS患者下丘腦發育不良功能異常，下丘腦是高級植物神經和高級內分泌中樞，與垂體功能、性腺功能、體溫調節、食欲控制及水的代謝均有密切相關性[6]。國外相關研究顯示，PWS患者大多自4歲后開始食欲亢進[7]，這與下丘腦飽腹感反應受損有關，患者常因過度攝食導致病態肥胖。有研究顯示PWS患兒的生長激素峰值及IGF-1水平均低于正常兒童，提示PWS患兒生長激素分泌不足的主要原因是下丘腦-垂體功能紊亂[8-9]，同時在下丘腦-垂體-性腺軸方面，大部分患兒存在低促性腺激素性性功能低下。PWS患者下丘腦-垂體-性腺軸和性發育存在異常，故臨床多表現為身材矮小，外生殖器發育不良，男性隱睪發生率近100%，小睪丸占比76%，陰囊發育不全占比69%；女性陰唇和/或陰蒂發育不全占比76%[10]，多數出生時即表現有性腺功能減退，但部分患兒可能遲至青春發育年齡才被發現。PWS患者臨床表現復雜，且不同年齡段的主要特征也不盡相同，總的來說，PWS以多食、中心性肥胖、身材矮小、發育遲緩、低肌張力、性腺功能低下及生長激素缺乏為主要特征。

1993年最先由Holm等[11]提出了PWS的臨床診斷標準，2012年Cassidy等[12]進行修正后形成了目前國際上較為認可的PWS臨床評分標準，主要包括6條主要標準、11條次要標準和8條支持證據。年齡< 3歲總評分5分以上，主要診斷標準達4分即可診斷；年齡≥3歲總評分8分以上，主要診斷標準達5分即可診斷。雖然目前已有PWS的臨床診斷標準，但臨床實踐中PWS患者臨床表現多較復雜，僅根據臨床癥狀很難確診，容易被誤診和漏診，需行分子生物學方法進行遺傳基因檢測確診。實驗室基因分析診斷方法包括高分辨染色體分析，熒光原位雜交（FlSH），微衛星連鎖分析（STR），甲基化特異性聚合酶鏈反應（MS-PCR）等技術[6]。臨床上MS-PCR應用早而廣泛，其優點是價格低廉，但操作較為繁瑣，且無配套試劑，不能區分各種缺陷類型；甲基化特異性多重連接探針擴增（MS-MLPA）通過特異性探針可同時檢測染色體多個位點的基因缺失、重復突變，但無法區分母源同源二倍體和印記中心甲基化異常，需結合STR分析明確診斷并分型。國內有研究顯示MS-PCR和MS-MLPA兩者檢測PWS的敏感性、特異性、敏感性及準確度都在95%以上，且兩種方法比較差異均無統計學意義，均適用于臨床[13]。endprint

關于PWS的治療，需要根據不同個體及不同年齡段，進行生理和心理等方面的綜合干預。包括飲食行為的管理，生長發育問題的處理，特征行為的干預，以及其他并發癥的治療等。目前公認的治療PWS患者有效的藥物為生長激素，其對改善患者的生長發育、身體組成、脂肪利用等多方面有顯著效果。一般認為開始生長激素治療的時間為嬰幼兒早期、肥胖發生前（通常為2歲前），可一直持續至成年期。同時需要長期治療檢測，尤其要關注糖代謝紊亂及患糖尿病的風險，和睡眠中呼吸障礙[14]。

本例患者臨床表現較為典型，嬰兒期即出現肌張力低，喂養困難，發育遲緩，2周歲方可獨立行走，3周歲前體重無明顯異常增長，之后體重增長明顯。患者智力發育不全，低于同齡水平，平素情緒不穩定，急躁易怒，并有自我損傷皮膚的行為，既往“睡眠暫停呼吸綜合征”病史。中心性肥胖，手足短小，手指細尖。乳房發育不良，月經尚未來潮。2015年患者于北京協和醫院兒科先后行MS-PCR及MS-MLPA檢測，明確診斷為PWS。現已合并糖尿病，并于11歲時開始使用胰島素治療，血糖控制不理想，多食易饑未改善。相關研究顯示隨著年齡和BMI的增長，PWS患者的血糖越難控制，尤其空腹血糖受損越明顯[15]，進而使相關并發癥發展，本例患者已出現糖尿病周圍神經病變、糖尿病周圍血管病變、糖尿病性視網膜病變、糖尿病腎病等多種并發癥。患者內分泌激素水平方面，甲狀腺激素水平未見明顯異常，促腎上腺皮質激素水平也在正常范圍內，且存在晝夜節律，但血漿皮質醇節律紊亂。雌激素中促卵泡生成素、促黃體生成素均低于正常水平。

關于本例患者的治療，以控制血糖和體重為主。入院后嚴格控制患者入量，規律飲食，藥物治療方面，先采用胰島素強化治療聯合口服降糖藥物方案，規律監測血糖水平，及時調整胰島素注射劑量，該方案治療后血糖未見明顯下降。后加用利拉魯肽，患者各時間節點血糖水平均有明顯改善，以早餐前后血糖為例，從第3天加用利拉魯肽0.6 mg開始，早餐前后血糖均開始逐漸下降。此后患者血糖再次波動，第10天將利拉魯肽用量調整為1.8 mg，早餐前后再次出現下降趨勢；利拉魯肽是長效GLP-1類似物，不僅能有效控制血糖，保護胰島B細胞，還能減輕患者體重，從而減少2型糖尿病患者的胰島素抵抗和心血管病的發生風險[16]。有研究報道使用GLP-1受體激動劑和GLP-1類似物治療PWS合并糖尿病患者，結果顯示對患者體重及血糖控制均有較顯著的作用[17-18]。本例患者在初次使用GLP-1類似物時，反應較好，血糖水平有明顯下降，但在一定劑量使用一段時間后，患者對該藥物敏感性降低，血糖水平再次上升，在加大劑量使用后血糖又有改善。患者入院時體重為80 kg，出院時體重為76 kg。

PWS患者中肥胖及其并發癥是嚴重影響患者生活質量及壽命的問題，也是本病難以解決的核心問題，本例患者從18個月齡開始出現攝食較多，食欲旺盛、強迫攝食等癥狀未得到有效控制，以致肥胖而導致2型糖尿病、高脂血癥等代謝綜合征相關的疾病。肥胖可使PWS患者死亡風險增加，早期診斷、及時綜合干預可減緩過度肥胖引起的并發癥、減少早期病死率[19]。本例患者于25歲才明確診斷PWS，已錯過生長激素治療的最佳時期。本病一般早期臨床表現不典型，診斷較為困難。雖然現在已有PWS的臨床篩查及確診標準，但新生兒期臨床多表現為中樞性肌張力低下，吸吮困難，極易與其他系統疾病混淆，臨床誤診率非常高[20]。因此臨床上醫師需要深入對本病的認識，盡早發現和診斷，綜合多學科醫療資源及時干預， 對改善嬰兒患者生長發育、預防糖脂代謝紊亂、提高生活質量、延長患者壽命至關重要。

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（收稿日期：2017-06-12 本文編輯：李岳澤）endprint