生理性失眠發病機制的研究進展

獨家能+劉聰+郝旭亮+倪艷++許雯雯+季海霞

[摘要] 失眠是指無法入睡或無法保持睡眠狀態而導致次日白天社會功能嚴重下降的疾病。目前主要認為生理性失眠是由腦部中樞的γ-氨基丁酸（GABA）能神經元系統功能低下、應激中樞系統的下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）功能亢進、褪黑素（MT）分泌水平下降及細胞因子等分泌失調造成的，以及一些特異性神經遞質不同程度的表達，使中樞神經系統紊亂導致失眠的發生。本文從上述幾個方面對生理性失眠的發病機理進行綜述總結，為治療失眠提供新的思路。

[關鍵詞] 生理性失眠；下丘腦-垂體-腎上腺軸；神經遞質；發病機制

[中圖分類號] R749 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）10（b）-0037-04

Research progress on pathogenesis of physiological insomnia

DU Jianeng1 LIU Cong2 HAO Xuliang2 NI Yan2 XU Wenwen2 JI Haixia2

1.Graduate School， Shanxi University of Chinese Medicine， Shanxi Province， Taiyuan 030619， China； 2.Shanxi Institute of Traditional Chinese Medicine， Shanxi Province， Taiyuan 030045， China

[Abstract] Insomnia refers to the inability to fall or stay asleep leading to a serious decline in social function during the next day. At present， physiological insomnia was mainly caused by brain gamma aminobutyric acid （GABA） neurons system dysfunction， hyperactivity of hypothalamic pituitary adrenal axis （HPA axis）， melatonin （MT） secretion decline， cytokines secretion disorders and different degree expression of some specific neurotransmitters. In result of central nervous system dysfunction which leading to the occurrence of insomnia. This article summarized the pathogenesis of physiological insomnia the aspect above， aiming to provide new methods to treat insomnia.

[Key words] Psychophysiological insomnia； Hypothalamic-pituitary-adrenal axis； Neurotransmitter； Pathogenesis

生理性失眠作為一種常見的疾患，給人們的正常工作和生活帶來嚴重的不良影響，甚至會誘發或加重多種身體疾病。調查研究表明，全球大約有27%的人群遭受失眠的困擾，且隨著生活壓力的加大，失眠的發病率呈明顯上升趨勢[1]。現在研究已表明，機體的睡眠狀態并不是覺醒狀態的簡單終結，而是由中樞神經系統對睡眠-覺醒的調控，并在相關的神經遞質、細胞因子等物質參與下主動產生的過程。可見生理性失眠病的發病機制錯綜復雜，只有對其充分了解，才能更好地靶向治療失眠，現就對其發病機制的研究進展進行如下綜述。

1 γ-氨基丁酸能神經元系統異常

1.1 γ-氨基丁酸及其受體

γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid，GABA）是中樞神經系統中介導突觸傳遞的一種重要的氨基酸類抑制性神經遞質[2]。其中30%～40%中樞神經系統神經元的傳導功能由GABA介導[3]。GABA主要分布在大腦皮質、下丘腦、腦干、海馬、基底神經節等部位，大腦中不同部位的GABA神經元有不同的表達作用，且GABA在大腦組織中的含量與睡眠-覺醒的深度變化呈正相關[4-5]。機體中調節正常睡眠-覺醒過程的網狀上行激活系統主要也是由GABA神經元組成，在神經沖動通過其纖維組織的表達控制下，下丘腦和腦干的促覺醒基團得到抑制，從而起到助眠的作用[6]。由此可見，GABA能神經元系統紊亂、功能低下、表達遲鈍，使機體長期處于興奮警覺狀態，是造成生理性失眠的重要原因之一。其作用過程是GABA通過與其特異性受體相結合來發揮作用，且與不同的受體結合表現出不同的藥理學活性。其受體分為三個亞型GABAA、GABAB、GABAC，其中GABAA與生理性失眠的發生密切相關[7]。

1.1.1 GABAA受體 GABAA是哺乳動物大腦中含量最多的受體，也是最為普遍的抑制性神經遞質受體，同時還是配體門控氯離子通道超家族的成員[8]。在中樞系統中，大約50%的突觸部位為GABA通過其受體GABAA介導控制。GABAA是由多種識別位點組成的大分子蛋白質復合物，分別為GABA識別位點、苯二氮卓類識別位點和氯離子通道[9-10]。其結構為8個亞基族組成的五邊形多肽類寡聚體，中心位置為GABA門控的氯離子通道。當GABAA激活后，開啟氯離子通道，造成氯離子細胞內流，使得神經元去極化或超極化，從而形成抑制性突觸后電位（IPSP），發揮中樞抑制性作用[11]。由于GABAA對GABA的敏感度降低，識別弱化，直接導致對氯離子通道開啟障礙，無法形成有效的抑制性突觸電位而致使機體呈興奮狀態。同時，大腦區域中GABAA主導了非眼球快速運動睡眠（NREM）期的慢波睡眠，其表達量增加，則該時段延長或加深[12]。可見 GABAA含量對維持正常的睡眠起著重要的作用，其識別結合相應遞質功能的弱化和降低，使介導控制神經元的興奮性減弱，是發生失眠的主要原因之一。endprint

1.1.2 GABAB與GABAC受體 GABAB受體廣泛存在于中樞神經系統和外周組織，是由多個亞基結合而成的異源寡聚體，具有多種生理活性[13]。其主要通過兩種作用方式：①神經末梢的GABAB受體通過抑制鈣通道，減少神經遞質的釋放；②胞體或樹突的GABAB受體通過開放鉀通道，產生晚IPSP，抑制動作電位的發放。因此當受體被激活后就產生了抑制神經傳導和神經元超級化的作用[14]。GABAC受體主要分布在視網膜區域，也與氯離子通道相偶聯，受與GABAA相似的化合物激動，抑制神經元的興奮，同時也參與了相關激素的調控，包括褪黑素、促甲狀腺激素等。但目前對于GABAC受體是否與GABAA受體一致仍有爭論。總之GABAB與GABAC受體對神經元均有抑制性作用，對維持正常的睡眠起重要的作用。

2 下丘腦-垂體-腎上腺軸功能紊亂

下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）是機體應對外界各種復雜應激反應的中樞系統，也是內分泌系統的中樞結構。HPA軸中下丘腦室旁核可合成并分泌促腎上腺皮質激素釋放激素（CRH），這種激素通過血液，經由垂體束中的門脈系統輸送到垂體前葉，在垂體前葉誘導作用下，促皮質激素細胞釋放并儲存促腎上腺皮質激素（ACTH）[15]。ACTH隨血液到達腎上腺皮質部位，作用于該部位促使腎上腺合成皮質激素，從而作用于機體全身。同時對下丘腦和垂體起反饋作用，調控CRH、ACTH的分泌量，使機體處于動態適量的平衡之中，維持機體的正常功能。目前已有研究表明，HPA軸系統與睡眠-覺醒規律之間存在著密切的聯系[16-17]。當CRH和糖皮質激素（GC）的分泌水平顯著增加時，則HPA軸功能亢進，會激活腦部的杏仁核組織的GC受體，對下丘腦室旁核起促進作用，增加CRH量的分泌與釋放，起到增加覺醒和減少慢波睡眠[18]。同時機體會長期處于慢性應激狀態，進一步誘發HPA軸活躍，刺激CRH和GC持續分泌釋放，使機體持續興奮而導致失眠。可見失眠并不是簡單的睡眠狀態的缺失，而是由于HPA軸功能的表達紊亂，睡眠-覺醒規律失常，導致失眠的發生。

3 褪黑素及其受體作用紊亂

3.1 褪黑素及其受體的直接作用

褪黑素（MT）亦稱松果體素，是人體視交叉上核（SCN）部位的松果體合成并分泌釋放的一種胺類激素，具有多種生物活性。MT通過兩種受體MT1、MT2來發揮其生理作用，MT1為抑制神經元的活動，MT2為引起神經元相位的變化，它們共同調節睡眠-覺醒周期變化的生物節律，被稱為生理性催眠劑[19]。MT的分泌與光神經有密切的關系，在其參與調控下，激活位于視交叉上核的受體MT1和MT2，出現晝夜周期變化，進而誘導睡眠規律的產生[20]。在夜間其分泌水平可達到一天中的最高，對睡眠的維持起著重要的作用[21]。可見，MT在維持和促進睡眠的作用中起著重要的作用。對于分泌紊亂的MT，則可能會影響其與視交叉上核上MT受體的結合，影響其生理作用，出現睡眠-覺醒規律的失調，嚴重的可導致失眠的發生。

3.2 MT誘導下神經遞質的間接作用

當機體內MT含量增高時，5-HT2A受體介導的磷酸肌醇的水解，磷酸肌醇作為細胞內的第二信使，參與信號的傳導，間接的促使細胞內5-HT含量的增加，因此認為MT的這種拮抗作用誘導5-HT對維持正常的睡眠起重要的作用[22]。MT還可以使機體腦部組織系統中GABA受體的識別活化，同時抑制GABA受體氯離子通道的阻滯劑，使門控氯離子通道的氯離子內流，從而增加了GABA的表達活性，促使其抑制作用的發生[23]。由此可見，MT對神經遞質的這種誘導作用，共同維持了機體的正常睡眠。MT分泌功能紊亂，誘導作用必然弱化，增加了失眠發生的分險，故認為MT分泌下降、功能紊亂，是引起生理性失眠的重要機制之一。

4 中樞神經遞質分泌失調

4.1 5-羥色胺及其受體的介導

5-羥色胺（5-HT）是一種在機體中分布廣泛具有生物活性的吲哚類衍生物，為重要的神經遞質。腦部5-HT神經元主要集中于中縫核上部和松果體中，對于維持和改善睡眠具有不可替代的作用，是第一個被認為真正調節睡眠的因子，且5-HT是在其受體的介導下發揮不同的藥理作用[24-25]。其中，5-HT1受體的活動能夠誘導產生REM期睡眠，而5-HT2受體的活動會增加慢波睡眠，并改善睡眠狀態。在機體覺醒的階段5-HT的興奮性最高，當進入睡眠的狀態時其興奮性逐漸減低，到REM期時，興奮性達到最低[26]。目前通過PCPA造大鼠失眠模型就是通過運用對氯苯丙氨酸來抑制5-HT的合成，來使大鼠產生失眠的癥狀[27]。因此5-HT分泌紊亂，使其受體介導的生理作用發生變化，從而導致失眠的發生被認為是造成失眠的重要原因。

4.2 其他神經遞質與失眠的相關性

去甲腎上腺素（NE）、多巴胺（DA）、乙酰膽堿（Ach）等神經遞質的表達被證明與失眠的產生有密切的關系[28-29]。NE神經元在人體中分布廣泛，主要集中在延髓和腦橋，而在睡眠-覺醒機制中起重要作用的位于腦橋背外側的藍斑核（LC）是NE神經元最為集中的地方。LC系統能夠促進慢波睡眠，并且對維持覺醒也起一定的作用。其中有研究顯示對大鼠雙側海馬CA1區的電波與藥物注射研究發現，NE通過受體作用可以調節海馬CA1區，進而促進慢波睡眠[30]。DA神經元主要集中于中腦，一般認為DA是通過在腦干和前腦基底部發揮作用來促使覺醒的延長，DA神經元興奮，覺醒增加，睡眠減少，反之睡眠增加。因此可以認為這些神經遞質的紊亂，使其促進睡眠的功能表達失調，最終可能導致失眠的發生。

5 細胞因子的調控作用

5.1 白介素-1對生理失眠的影響

白介素-1（IL-1）為神經-內分泌-免疫三大系統的共同因子信號，是最早就發現的為促進睡眠的細胞因子。IL-1在體內的表達存在與睡眠節律相同的晝夜規律，表達的高峰位與睡眠高峰相吻合[31]。當大腦中IL-1含量升高時，可明顯增加機體睡眠的NREM期的時間，抑制IL-1的分泌后，發現其睡眠時間減少，可知IL-1的量與睡眠有密切的關系。可能是IL-1可增加下丘腦中5-HT和DA的分泌釋放，影響腦內其它神經遞質的釋放從而達到調節促進睡眠的作用[32-33]。因此認為，人體血漿中紊亂分泌的IL-1是構成失眠癥的主要原因之一。endprint

5.2 腫瘤壞死因子對生理失眠的影響

腫瘤壞死因子（TNF）主要為淋巴細胞和巨噬細胞分泌，具有多種生物活性，分為TNF-α和TNF-β。研究證明其有調節神經內分泌的功能，并且參與睡眠覺醒規律的調節，且分泌量呈晝夜變化的規律[34]。當實驗動物在睡眠剝奪后，血液系統中的單核細胞分泌TNF的能力得到加強，同時外源性的增加TNF-α的量有顯著增加睡眠的作用，可能是通過促進腦內5-HT的生成，提高5-HT的及其代謝物的含量，增加慢波睡眠的機制實現的[35]。因此，TNF被認為是參與調控正常睡眠節律的重要細胞因子。由于TNF的分泌功能紊亂，導致其調控睡眠的功能下降，是造成失眠的重要機制之一。同時，失眠與細胞因子的水平變化有密切的關系，細胞因子水平的變化涉及到包括中樞神經系統在內的其他復雜的變化，與失眠的具體機制關系目前尚不能安全解釋清楚，需要進一步的研究探討。

6 結語

睡眠-覺醒的過程是一個涉及多中樞、多系統的主動調節的節律性生理行為。因此生理性失眠其發病的原因涉及的范圍也較廣，但基本是機體中樞神經系統功能紊亂作用的結果，尤其是與睡眠相關的各種神經遞質的紊亂。而且每種神經遞質也并不是相互孤立的，不僅受遞質之間相互的反饋與調控，而且更與其本身神經元細胞有密切的關系。對于生理性失眠的發病原因包括HPA軸、相關的神經遞質（GABA、MT、5-HT）、細胞因子等的作用，其中具體涉及到的通路、信號、基因表達等，目前尚不清楚。因此只有通過對其繼續不斷地深入研究，了解涉及到引起失眠的具體作用機制，才可以找到從根本上治愈失眠的方法。

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（收稿日期：2017-05-31 本文編輯：李岳澤）endprint