采用視聽整合測試評估經顱磁刺激治療注意缺陷多動障礙的效果

薛青++戚小紅++高樂虹++毛薇++魏榮++李莉萍++林華++王玉平

[摘要] 目的 探索低頻閾強度重復經顱磁刺激（rTMS）治療注意缺陷多動障礙（ADHD）的效果。 方法 納入2013年1月～2016年1月于首都醫科大學宣武醫院神經內科和兒科門診就診的ADHD兒童和青少年患者共20例，根據隨機數字表分為真刺激組和假刺激組，每組各10例。真刺激組給予0.5 Hz 100%靜息運動閾值的刺激；假刺激組給予0.5 Hz 10%靜息運動閾值的刺激，刺激靶點均是右頂區，1個療程為10 d。所有患者分別在治療前、1個療程治療結束時進行視聽整合持續性操作測試（IVA-CPT），并比較測試結果。 結果 與治療前比較，真刺激組的聽覺反應時間、聽覺正確反應數、視覺反應時間、視覺正確反應數均在治療結束時有顯著改善（P < 0.05）；假刺激組的治療前后比較，聽覺反應時間、聽覺正確反應數、視覺反應時間、視覺正確反應數均無顯著改善（P > 0.05）。兩組間治療前參數比較差異無統計學意義（P > 0.05），但治療后兩組間比較，真刺激組的聽覺反應時間縮短（P < 0.05），視覺反應時間縮短（P < 0.05），視覺正確反應數增加（P < 0.05），兩組間聽覺正確反應數差異無統計學意義（P > 0.05）。 結論 低頻閾強度rTMS刺激右側頂區皮層能改善ADHD兒童和青少年的癥狀。

[關鍵詞] 重復經顱磁刺激；注意缺陷多動障礙；視聽整合持續性操作測試

[中圖分類號] R749.94 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）10（b）-0069-04

A study of rTMS treatment for ADHD patients evaluated by integrated visual and auditory continuous performance test

XUE Qing1，2 QI Xiaohong3 GAO Lehong1，2 MAO Wei1 WEI Rong3 LI Liping1，2 LIN Hua1，2 WANG Yuping1，2，3，4▲

1.Department of Neurology， Xuanwu Hospital， Capital Medical University， Beijing 100053， China； 2.Beijing Key Laboratory of Neuromodulation， Beijing 100053， China； 3.Department of Pediatrics， Xuanwu Hospital， Capital Medical University， Beijing 100053， China； 4.Beijing Institute for Brain Disorders， Beijing 100069， China

[Abstract] Objective To explore the effect of rTMS for attention deficit hyperactivity disorder （ADHD）. Methods 20 children and adolescents with ADHD treated in Neurology and Pediatrics Outpatient Clinics of Xuanwu Hospital， Capital Medical University from January 2013 to January 2016 were enrolled in the study. These patients were then divided into two groups randomly， each group had 10 cases. The active treatment group received active stimulation and the sham treatment group were given sham stimulation. The parameters of active condition was 0.5 Hz， 100% of the motor threshold， while the sham condition was 0.5 Hz， 10% of the motor threshold； the target was right parietal region； one course was 10 days. At the end of one-course treatment， integrated visual and auditory continuous performance test （IVA-CPT） was applied to assess the severity of ADHD， and the results were compared. Results In the active treatment group， compared with before treatment， auditory response time， correct auditory response， visual response time and correct visual response showed significant improvement after treatment （P < 0.05）， however， no significant improvement of any parameter was revealed in the sham treatment group （P > 0.05）. Between the two groups， significant differences were showed after treatment in auditory response time （P < 0.05）， visual response time （P < 0.05） and correct visual response （P < 0.05）， except correct auditory response （P > 0.05）， but before treatment， these parameters had no significant differences between the two groups （P > 0.05）. Conclusion Right parietal region low-frequency rTMS for ADHD children and adolescents can improve their clinical symptoms.endprint

[Key words] Repetitive transcranial magnetic stimulation； Attention deficit hyperactivity disorder； Integrated visual and auditory continuous performance test

注意缺陷多動障礙（attention deficit hyperactivity disorder，ADHD）是兒童和青少年常見的精神問題[1]，影響到5%～10%的學齡兒童[2]。ADHD目前首選治療以藥物為主，但藥物僅對3/4的患兒有效[3]，且部分家長拒絕藥物治療，希望接受副作用更小的治療，如無創的神經調控療法。經顱磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）用到人體已有30多年，是一項較為安全的物理方法，能夠檢測皮層功能和調控治療大腦皮層功能障礙[4]。重復經顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）是以治療為主要目標的TMS方法，據報道多種腦功能疾病能用rTMS來調控皮層功能而達到治療目的。1 Hz以下的磁刺激被普遍認為是低頻刺激，可以對局部腦功能、代謝、血流具有抑制，降低皮層興奮性；5～20 Hz是公認的高頻刺激，能夠增強局部的腦功能、代謝和血流，增加大腦皮層的興奮性[5]。國外有幾個研究組將rTMS用于治療ADHD患者，但是選擇的靶點、強度、脈沖數不盡相同[6-10]。本研究采用低頻閾強度的rTMS對注意缺陷多動患者的右頂皮層進行刺激，并采用視聽整合測試評估療效，以期尋找治療ADHD的新方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2013年1月～2016年1月于首都醫科大學宣武醫院神經內科和兒科門診就診的ADHD患兒和青少年20例，采用隨機數表法分為兩組：真刺激組和假刺激組，每組各10例。

納入標準：①符合國際注意缺陷多動障礙診斷標準，即參照DSM-Ⅳ對注意缺陷多動障礙的診斷[11-12]；②入選年齡范圍為6～15周歲；③均為右利手；④患者未服用藥物，或已服用治療注意缺陷多動障礙的藥物2周以上，治療期間繼續服用原劑量藥物；⑤韋氏兒童智力量表智商大于80分。排除標準：腦部手術史、腦外傷、腫瘤、癲癇病史或其他神經內科疾病史；其他重大精神疾病史；嚴重的心、肝、肺和腎病病史；體內金屬移植物植入史；藥物濫用史。本研究經過首都醫科大學宣武醫院倫理委員會通過，取得患者家屬知情同意并簽字。

1.2 方法

本研究是一項隨機、單盲的對照研究。分為兩組：rTMS真刺激組和假刺激組。

1.2.1 確定刺激強度及選擇rTMS刺激靶點 研究采用磁刺激儀Magstim Super Rapid Stimulator（Magstim Company，Whitland，UK），另外配外徑70 mm的“8”字線圈。在受試者的頭皮找到國際腦電10-20系統中的Cz點，并在該點向前2 cm、右側旁開2 cm附近進行單脈沖刺激，強度用最大輸出量的100%，同時記錄左手拇短展肌的誘發肌電，在頭皮上發現能夠引出該肌肉運動誘發電位的最佳刺激點。在該最佳位點進行單脈沖TMS，刺激強度從100%逐漸減小，直到在10次單脈沖TMS中能且僅能引出5次波幅≥100 μV運動誘發電位時，這個最小的輸出強度等于右側半球的靜息運動閾值。以上測靜息運動閾值的方法同本課題組的其他研究[13-14]。TMS刺激靶點：右頂區。真刺激組頭皮與線圈貼合并平行，而假刺激組頭皮與線圈平面成45°角。

1.2.2 刺激參數的選擇 真刺激組選擇參數為100%靜息運動閾值、0.5 Hz、800 s/串，每天3串；假刺激組參數10%靜息運動閾值、0.5 Hz、800 s/串，每天3串。1個療程10 d。

1.2.3療效評定 所有患者開始治療前和1個療程治療結束的當天都進行視聽整合的持續性操作測試（Integrated Visual and Auditory Continuous Performance Test，IVA-CPT）[15]，軟件來源于南京偉思科技，評價指標包括視覺和聽覺的平均反應時間、視覺和聽覺的正確反應數。

1.2.4 安全性評估 針對TMS可能出現的頭暈、頭痛、睡眠障礙以及癲癇發作等不良反應[16]進行觀察。

1.3 統計學方法

采用SPSS 16.0統計學軟件進行數據分析，計量資料數據用均數±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗；計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 研究對象一般資料

基線期，真刺激組與假刺激組間的性別、年齡、病程韋氏全智商、疾病亞型差異無統計學意義（P > 0.05）。見表1。

2.2 治療效果

組內比較：經過1個療程治療，真刺激組各評估指標均較治療前顯著改善，其中聽覺反應時間明顯縮短（P < 0.05），聽覺正確反應數明顯提升（P < 0.05），視覺反應時間明顯縮短（P < 0.05），視覺正確反應數明顯提升（P < 0.05）；假刺激組在1個療程結束時，各評估指標，包括聽覺反應時間、聽覺正確反應數、視覺反應時間、視覺正確反應數均無明顯變化（P > 0.05）。

組間比較：治療前兩組間各評估指標比較差異無統計學意義（P > 0.05）。1個療程治療結束時，兩組間聽覺正確反應數差異無統計學意義（P > 0.05），真刺激組的聽覺反應時間、視覺反應時間明顯短于假刺激組（P < 0.05），真刺激組的視覺正確反應數明顯多于假刺激組（P < 0.05）。見表2。endprint

2.3 安全性評估

沒有患者出現明顯不良反應。

3 討論

ADHD屬于兒童和青少年神經精神科常見的疾病，目前主要采用藥物治療，如哌甲酯，其常見的不良反應[17]包括食欲下降、體重減輕和入睡困難，還有藥物濫用的危險，部分患者和家屬對藥物治療依從性差。因此，ADHD的治療方法有待進一步的開發。

rTMS作為無創的物理治療，它對局部腦功能、代謝、血流有一定的作用，可以治療一系列的神經精神疾病[18]。在實驗之初本研究組預測ADHD這種功能性神經精神疾病可以用rTMS來治療，通過提高或降低局部神經細元的興奮性，調節皮層功能。對于刺激靶點、強度、頻率的選擇，研究組選擇了右側頂葉皮層閾強度的低頻刺激。在治療前后，患者進行了視聽整合持續性操作測試，真刺激組的患者確實在行為學方面有顯著改善，而假刺激組的改善不明顯。

Tian等[19]使用靜息態fMRI，相比對照，ADHD患者在基本的感覺和感覺相關皮層表現出更明顯的靜息活動，這個發現可解釋ADHD的注意缺陷癥狀。2016年有一項任務態功能磁共振研究發現，混合型ADHD患者的異常激活主要在與信息加工相關的頂葉和顳葉[20]。基于這些研究，本實驗選擇右側頂葉進行低頻刺激，目的在于抑制ADHD患兒的異常的皮層興奮性。

然而，對一些國際研究進行回顧發現，各研究組選擇的參數不盡相同。目前能查到最早的rTMS治療ADHD的研究是在2008年，Niederhofer等[6]的實驗結果顯示，低頻rTMS對ADHD患兒的多動、沖動、注意力不集中等臨床癥狀有改善作用，但是沒有具體刺激靶點可參考。2010年，Bloch等[8]對13例ADHD成人的右前額進行高頻的rTMS刺激，僅10 min的刺激就使所有受試者的注意力明顯改善，考慮高頻rTMS可以興奮ADHD患者右前額葉，對患者的注意力缺陷有改善效應。然而，2012年Weaver等[9]對9例15～20歲的ADHD青少年進行了右額高頻rTMS刺激，經過刺激前后神經心理學的測試比較，該實驗的真刺激組和假刺激組的差異并不顯著。2014年Gómez等[10]進行了一項非對照實驗，入組了10例7～12歲的ADHD男童，位點是左側前額，刺激頻率1 Hz，閾下強度，全療程共1500個脈沖數，該研究的患兒均能安全完成治療，且治療后的兒童行為學量表有明顯改善，不足的是該研究未設置假刺激對照組。

綜合而言，目前關于rTMS治療ADHD的研究很少，選擇參數多樣化，且應用于成人或兒童青少年的療效有所不同，加之每個單獨實驗的樣本量都較小，rTMS在ADHD患者中的治療價值仍需要做進一步探索。但是本課題組的研究得出，低頻右頂葉皮層閾強度的rTMS治療對ADHD患者有一定效果，且未出現明顯不良反應。當然，課題組仍需要擴充樣本量、增加評估手段和延長評估時間。

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（收稿日期：2017-05-04 本文編輯：程 銘）endprint