中藥人工周期聯(lián)合地屈孕酮片對宮內(nèi)膜異位癥不孕患者妊娠及血清學的影響

陳甦，吳之婷，吉麗，陳正紅

(1.南通市中醫(yī)院婦產(chǎn)科，江蘇 南通 226001；2.南通市婦幼保健院B超室，江蘇 南通 226001；3.江蘇省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院婦產(chǎn)科，江蘇 南京 210028)

中藥人工周期聯(lián)合地屈孕酮片對宮內(nèi)膜異位癥不孕患者妊娠及血清學的影響

陳甦1，吳之婷2，吉麗1，陳正紅3

(1.南通市中醫(yī)院婦產(chǎn)科，江蘇 南通 226001；2.南通市婦幼保健院B超室，江蘇 南通 226001；3.江蘇省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院婦產(chǎn)科，江蘇 南京 210028)

目的研究中藥人工周期聯(lián)合地屈孕酮片對宮內(nèi)膜異位癥(EMs)不孕患者妊娠及血清學的影響。方法選取2014年3月至2016年3月間在南通市中醫(yī)院接受治療的EMs不孕患者96例，依據(jù)隨機數(shù)表法將患者分成兩組：對照組(48例)使用地屈孕酮片治療，觀察組(48例)在對照組基礎(chǔ)上結(jié)合中藥治療；觀察患者治療后妊娠情況、治療前后血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素6(IL-6)水平變化情況，使用B超檢測患者A型子宮內(nèi)膜數(shù)量，卵泡發(fā)育狀況，子宮內(nèi)膜的厚度和排卵日內(nèi)卵巢血流動力學情況。結(jié)果觀察組和對照組患者妊娠率分別為54.17%、37.50%，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)；治療后觀察組和對照組患者血清TNF-α[(17.45±4.26)ng/mL vs(22.07±4.36)ng/mL]、IL-6[(18.24±3.16)pg/mL vs(23.17±3.50)pg/mL]、舒張期末流速(EDV)[(11.02±1.43)cm/s vs(9.30±1.86)cm/s]、搏動指數(shù)(PI)[(0.69±0.31)vs(1.21±1.05)]、收縮期峰值流速(PSV)[(21.10±1.89)cm/s vs(18.24±1.93)cm/s]比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。結(jié)論中藥人工周期聯(lián)合地屈孕酮片可改善患者卵泡和子宮內(nèi)膜的發(fā)育與生長，降低炎癥因子水平，提高妊娠率。

地屈孕酮片；中藥人工周期；子宮內(nèi)膜異位癥；不孕

子宮內(nèi)膜異位癥(endometriosis，EMs)和不孕不育聯(lián)系緊密。當前，EMs診斷金標準是腹腔鏡檢測，但腹腔鏡是一種價格較高且有創(chuàng)的檢測方式，難以在臨床普及，而且有時腹腔鏡的檢測是陰性，也不能完全排除患者并沒有EMs[1]?；颊吲R床癥狀表征是不孕盆腔包塊和盆腔痛；輕度患者一般沒有顯著的臨床癥狀，然而對于不孕為主訴中或重度EMs患者來說體內(nèi)的卵巢功能已經(jīng)發(fā)生變化。當前西醫(yī)對EMs患者治療一般先進行腹腔鏡手術(shù)，接著進行GnRH-a類藥品治療，最后對患者進行助孕。依據(jù)陰陽消長轉(zhuǎn)化規(guī)律，聯(lián)合患者月經(jīng)周期內(nèi)雌孕激素波動情況，可推斷：重陽轉(zhuǎn)陰時間是行經(jīng)期，而經(jīng)后期雌激素的分泌開始升高，這時候是陰長陽消時期；患者排卵期時體內(nèi)雌激素達到峰值，重陰轉(zhuǎn)陽；經(jīng)前時期體內(nèi)雌孕激素開始升高，這時為陽長陰消，以上述理論為基礎(chǔ)的中醫(yī)周期的治療方法對患者的治療有效便捷[2-3]。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年3月至2016年3月間在南通市中醫(yī)院接受治療的EMs不孕患者96例，依據(jù)隨機數(shù)表法將患者分成觀察組和對照組各48例，兩組患者基本臨床資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，見表1，本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準。

表1 兩組患者基本臨床資料比較

1.2 診斷準則

1.2.1 西醫(yī)診斷準則 依據(jù)中華醫(yī)學會婦產(chǎn)科分會編寫的《子宮內(nèi)膜異位癥診治規(guī)范》[4]：(1)臨床表征：不孕，盆腔疼痛和盆腔包塊；(2)經(jīng)過腹腔鏡的檢測確診；(3)臨床檢測：B超檢測顯示附件區(qū)域有囊性的暗區(qū)，內(nèi)部可以看到有點狀的光點的回聲，囊壁較厚；血清CA125含量高于30 U/mL；婦科的檢測顯示盆腔內(nèi)有觸痛的結(jié)節(jié)，附件區(qū)域內(nèi)有囊性的不活動的包塊。

1.2.2 中醫(yī)的診斷準則 辯證是腎虛血瘀型，依據(jù)《中藥新藥臨床研究原則》[5]：(1)經(jīng)期內(nèi)出現(xiàn)腰腹部疼痛，經(jīng)后期疼痛加重；(2)經(jīng)期延長，經(jīng)量變多或者月經(jīng)數(shù)量減少，有血塊，質(zhì)??；(3)腰膝部酸軟，性欲變少或者大便頻繁、夜尿頻繁。

1.3 納入及排除標準 納入標準：(1)符合上述中西醫(yī)診斷準則；(2)年齡20～40歲；(3)腎、肝功能和心電圖的檢測正常；(4)知情并同意參與本研究的患者。排除標準：(1)合并有造血和心血管等系統(tǒng)原發(fā)性的疾??；(2)患有婦科腫瘤或子宮內(nèi)膜的結(jié)核等患者；(3)對本試驗藥物過敏或者是過敏體質(zhì)的患者；(4)在最近的兩個月內(nèi)使用過GnRG-a、孕激素、芳香化酶的抑制劑、雄激素的衍生物和避孕藥等；(5)不同意參與本研究的患者。

1.4 治療方法 對照組：口服地屈孕酮片(由荷蘭Abbott Biologicals公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號：20160904)，2次/d，1片/d，患者排卵以后開始服用，連續(xù)服用10 d。觀察組[6]：在對照組基礎(chǔ)上加服中藥，經(jīng)前配方：砂仁5 g、仙靈脾9 g、甘草5 g、黃芪28 g、鉤藤9 g、菟絲子9 g、蘇梗9 g、白芍18 g、炒杜仲8 g、桑寄生16 g、陳皮5 g、山藥8 g、炒白術(shù)8 g、川續(xù)斷8 g、生地18 g、黃柏5 g、阿膠5 g；經(jīng)期配方：丹皮8 g、莪術(shù)8 g、土元8 g、桃仁8 g、制乳沒8 g、當歸8 g、茯苓8 g、憋甲8 g、地龍8 g、赤白芍8 g、烏藥8 g、木香8 g、水蛭8 g、昆布8 g、牡蠣8 g；經(jīng)期后配方：丹皮8 g、黃芪28 g、仙靈脾18 g、烏藥8 g、當歸8 g、制蒼術(shù)8 g、白芍18 g、炒杜仲8 g、茯苓8 g、桑寄生16 g、茺蔚子8 g、香附8 g、菊花18 g、菖蒲8 g、紅參6 g、炒白術(shù)8 g、川續(xù)斷8 g、三七7 g、甘草5 g；使用清水煎至300 mL，分早晚服用，1劑/d；兩組患者一個療程均為3個月，共治療兩個療程。

1.5 觀察指標及方法 (1)記錄患者治療后的妊娠情況；(2)收集患者治療前后的空腹靜脈血5 mL，離心機2 000 r/min離心15 min分離血清，使用酶聯(lián)免疫吸附測定(ELISA)法檢測患者血清內(nèi)TNF-α、IL-6水平變化情況，(試劑盒由上海科興生物公司成產(chǎn))具體步驟依據(jù)說明書來進行；(3)使用B超檢測患者A型子宮內(nèi)膜的數(shù)量，卵泡的發(fā)育狀況，子宮內(nèi)膜的厚度和排卵日(或者預計排卵日)內(nèi)卵巢血流的動力學情況[舒張期末流速(EDV)、搏動指數(shù)(PI)、收縮期峰值流速(PSV)和阻力指數(shù)(RI)]。

1.6 統(tǒng)計學方法 應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，患者年齡、相關(guān)血清指標、子宮內(nèi)膜、卵泡發(fā)育情況及血流動力學等計量資料采用均數(shù)±標準差(±s)表示，采用配對t檢驗，病情及妊娠情況等計數(shù)資料采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療后妊娠情況比較 觀察組患者妊娠率高于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.106，P＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療后妊娠情況比較(例)

2.2 兩組患者治療前后血清TNF-α及IL-6變化比較 治療后兩組患者血清TNF-α及IL-6均明顯下降，與治療前比較差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，且觀察組患者下降更明顯，對照組比較差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，見表3。

表3 治療前后兩組患者血清TNF-α及IL-6水平比較(±s)

表3 治療前后兩組患者血清TNF-α及IL-6水平比較(±s)

組別 例數(shù)TNF-α(ng/mL) P值t值IL-6(pg/mL)t值P值觀察組對照組t值P值48 48治療前32.59±5.69 31.97±5.27 3.195 0.267治療后17.45±4.26 22.07±4.36 4.316 0.025 5.199 4.061 0.007 0.016治療前30.86±5.72 31.06±5.29 4.880 0.334治療后18.24±3.16 23.17±3.50 5.193 0.026 3.197 4.225 0.009 0.020

2.3 治療前后兩組患者子宮內(nèi)膜及卵泡的發(fā)育情況比較 治療后對照組A型子宮內(nèi)膜數(shù)量由治療前24例增加到33例，觀察組由20例增加到35例，兩組與治療前比較差異均有統(tǒng)計學意義(χ2=5.167，P＜0.05)，兩組間比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=6.229，P＞0.05)；治療后兩組患者主卵泡的直徑、Em的厚度比治療前均有改善，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，觀察組各項指標略高于對照組，但差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，見表4。

表4 治療前后兩組患者子宮內(nèi)膜厚度及卵泡的發(fā)育情況比較(±s)

表4 治療前后兩組患者子宮內(nèi)膜厚度及卵泡的發(fā)育情況比較(±s)

組別 例數(shù) 子宮內(nèi)膜厚度(mm) P值t值 主卵泡直徑(mm)t值P值觀察組對照組t值P值48 48治療前6.71±1.34 6.74±1.55 8.204 0.207治療后9.42±1.75 9.19±1.40 9.551 0.192 6.008 7.330 0.021 0.035治療前13.58±2.21 13.71±2.33 5.294 0.347治療后18.94±2.15 18.77±1.97 2.440 0.162 3.120 4.205 0.009 0.020

2.4 治療前后兩組患者在排卵日的卵巢動脈的血流動力學變化比較 治療后兩組患者血流動力學的相關(guān)指標均有改善，與治療前比較差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，觀察組在EDV、PI和PSV改善方面比對照組效果更佳，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，見表5。

表5 治療前后兩組患者在排卵日的卵巢動脈的血流動力學變化比較(±s)

表5 治療前后兩組患者在排卵日的卵巢動脈的血流動力學變化比較(±s)

注：與對照組治療后比較，aP＜0.05。

組別觀察組例數(shù)48對照組48時間治療前治療后t值P值治療前治療后t值P值EDV(cm/s)4.27±0.55 11.02±1.43a 6.208 0.005 4.38±0.63 9.30±1.86 8.520 0.013 PI 1.73±0.31 0.69±0.31a 4.221 0.015 1.71±0.35 1.21±1.05 4.627 0.036 PSV(cm/s)14.52±1.70 21.10±1.89a 6.307 0.006 14.72±1.59 18.24±1.93 4.028 0.027 RI 0.83±0.19 0.47±0.21 8.216 0.033 0.81±0.32 0.50±0.26 3.624 0.041

3 討 論

依據(jù)EMs的臨床特征中醫(yī)學將其歸于“不孕”、“月經(jīng)不調(diào)”和“癥瘕”范疇內(nèi)。腎是先天的根本，而且女性往往以血為本，所以血和腎共同控制著女性生理和生殖的能力[7-8]。精氣能夠化生營血，并統(tǒng)攝、推進營血在血脈中的運行。血瘀產(chǎn)生一方面是由于體內(nèi)精氣不足而無力推進血液的正常循環(huán)，另一方面是由于腎精的不充足，虛弱而致使血瘀[9-10]。腎陰的不足，致使相火妄動，煎熬血液造成血瘀；腎陽的虛損，沒有辦法溫煦血脈，內(nèi)生虛寒造成血瘀。同時體內(nèi)淤血阻滯，營血的不充足，也會使患者腎虛而失養(yǎng)。腎精的不足，由于精血同源，氣血虧虛，致使沖任胞脈無法儒養(yǎng)，淤血阻滯精卵不能夠相搏而造成患者不孕[11-13]。

經(jīng)期需要把血海中陳舊物質(zhì)排泄出來，尤其是因為重陰而產(chǎn)生濁液，演變?yōu)樽屛慌c新生和新周期，使陳舊淤濁排泄出來是經(jīng)期主要目的。所以經(jīng)期配方以沒藥、莪術(shù)、乳香、水蛭、桃仁和土元等破血而逐淤，在配合牡蠣、鱉甲等來軟堅散結(jié)，在活血化瘀的同時加用烏藥、木香等，可保證經(jīng)血順利排出[14-16]。經(jīng)后期，由于陽開始轉(zhuǎn)陰后，最重要是陰長，這樣才能夠促進水濕津液、卵子和血海的提升與發(fā)育，所以經(jīng)后期治療主要是補氣養(yǎng)血。經(jīng)后配方中以紅參、當歸、黃芪和白芍等來養(yǎng)血補氣，以仙靈脾、續(xù)斷等溫補腎陽，在配合蒼術(shù)和茯苓的去濕化濁，茺蔚子、香附和蒲黃來化瘀行氣。經(jīng)前期主要是陽長而陰消，陽長主要作用是溫煦子宮，滲利由于重陰所致使水濕津液，為其排經(jīng)或者受孕做到準備[17-19]。所以經(jīng)前配方中以鉤藤、仙靈脾、砂仁、黃芪。陳皮、山藥和杜仲等來補腎健脾。現(xiàn)代藥理顯示，莪術(shù)中姜黃素可阻滯細胞周期，是抑制血管生成的關(guān)鍵作用機制，對許多種癌細胞既有直接破壞作用，而且能通過機體免疫使特異性免疫增強而獲得顯著的免疫保護效應(yīng)。水蛭的水煎劑能改善血液流變學，土元的提取液有抗血栓形成作用，水提醇液有溶解血栓的作用；桃仁的提取液能顯著增加腦和犬股動脈血流量，并降低血管阻力，從而改善血流動力學情況。斷續(xù)提取物含有生育酚維生素E能促進胚胎發(fā)育，杜仲能夠抑制子宮收縮，減少子宮張力。鉤藤中含有黃酮類物質(zhì)具有清除自由基抗氧化、消炎鎮(zhèn)痛和調(diào)節(jié)免疫等作用[20]。本文研究顯示，經(jīng)過治療后兩組患者血清內(nèi)TNF-α、IL-6等炎癥因子水平明顯下降；患者子宮內(nèi)膜的形態(tài)和卵泡的質(zhì)量都有好轉(zhuǎn)，而且觀察組效果比對照組略好，說明中醫(yī)治療可以提升患者卵泡質(zhì)量，對患者子宮內(nèi)膜的增殖情況有明顯改善；觀察組患者卵巢血流動力學也有改善且與對照組比較差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，說明中醫(yī)療法可增加患者血供，降低卵巢血管的阻力。

綜上所述，中藥人工周期聯(lián)合地屈孕酮片可改善患者卵泡和子宮內(nèi)膜的發(fā)育與生長，降低炎癥因子水平，提高妊娠率。

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Effect of Chinese medicine artificial cycle combined with dydrogesterone tablets on pregnancy and serology in infertile patients with endometriosis.

CHEN Su,WU Zhi-ting,JI Li,CHEN Zheng-hong.1.Department of Obstetrics and Gynecology,Nantong Hospital of Traditional Chinese Medicine,Nantong 226001,Jiangsu,CHINA;2.B Ultrasonic Room,Maternal and Child Health Hospital of Nantong city,Nantong 226001,Jiangsu,CHINA;3.Department of Obstetrics and Gynecology,Jiangsu Province Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine,Nanjing 210028,Jiangsu,CHINA

ObjectiveTo study the pregnancy and serological effects of Chinese herbal medicine artificial cycle combined with dydrogesterone tablets in infertile patients with endometriosis(EMs).MethodsFrom March 2014 to March 2016,96 EMs patients with infertility who admitted Nantong Hospital of Traditional Chinese Medicine were selected and divided into the observation group and the control group according to the random number table method,with 48 cases in each group.The control group was treated with dydrogesterone tablets,and the observation group

the combined treatment of traditional Chinese medicine and dydrogesterone tablets.The changes of serum tumor necrosis factor alpha(TNF-α),interleukin 6(IL-6)levels before and after treatment and the post-treatment pregnancy were observed.Type A endometrial volume,follicle development status,dynamics of ovarian blood flow and endometrial thickness in ovulation in patients were checked by ultrasound.ResultsThe pregnancy rate was 54.17%in the observation group versus 37.50%in the control group(P＜0.05).The serum TNF-α,IL-6,end-diastolic velocity(EDV),pulsatility index(PI),peak systolic velocity(PSV)in the abservation group were respectively(17.45±4.26)ng/mL,(18.24±3.16)pg/mL,(11.02±1.43)cm/s,(0.69±0.31),(21.10±1.89)cm/s versus corresponding(22.07±4.36)ng/mL,(23.17±3.50)pg/mL,(9.30±1.86)cm/s,(1.21±1.05),(18.24±1.93)cm/s in the control group(P＜0.05).ConclusionDydrogesterone tablets combined with Chinese medicine artificial cycle can improve the development and growth of follicles and endometrium,reduce the level of inflammatory factors,and increase the rate of pregnancy.

Dydrogesterone tablets;Traditional Chinese medicine artificial cycle;Endometriosis(EMs);Infertility

R711.71

A

1003—6350（2017）20—3318—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.20.017

中國中醫(yī)科學院江蘇分院科研項目(編號：JSBN1309)

陳正紅。E-mail：chenh_76@163.com1213

2017-06-22)