不同劑量甲氨蝶呤聯合葉酸治療類風濕關節炎的療效與安全性評估

李曉英，楊丹丹，黃俊俏，朱征西

(百色市人民醫院風濕免疫科，廣西 百色 533000)

不同劑量甲氨蝶呤聯合葉酸治療類風濕關節炎的療效與安全性評估

李曉英，楊丹丹，黃俊俏，朱征西

(百色市人民醫院風濕免疫科，廣西 百色 533000)

目的評估不同劑量甲氨蝶呤(MTX)聯合葉酸治療類風濕關節炎(RA)的療效及其不良反應發生情況。方法選擇百色市人民醫院2015年1月至2016年4月風濕免疫科收治的102例RA患者為研究對象，根據隨機數表法分為A、B、C組，每組34例，分別給予MTX 7.5 mg/周，MTX 7.5 mg/周+葉酸5 mg/d及MTX 15 mg/周+葉酸5 mg/d治療，療程為6個月。比較三組患者治療后的臨床療效、類風濕因子(RF)水平的變化及不良反應發生情況。結果治療后，A、B、C組三組患者血清RF水平均較治療前明顯下降(P＜0.05)，但是三組間比較差異無統計學意義(P＞0.05)；A、B、C組三組患者治療總有效率分別為76.47%、79.41%、88.24%，差異無統計學意義(P＞0.05)；B組不良反應發生率為8.82%，明顯低于A組的29.41%和C組的23.53%，差異均有統計學意義(P＜0.05)。結論小劑量MTX(7.5 mg/周)治療類風濕關節炎具有較好的臨床療效，且其不良反應發生率相對較低，加用葉酸治療可進一步降低MTX的不良反應。

類風濕關節炎；甲氨蝶呤；葉酸；不良反應

類風濕關節炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種多見于中年女性的、病因不明的自身免疫性疾病，主要以慢性、對稱性、進行性發展的多關節滑膜慢性炎癥為臨床表現[1]。近年來，RA在我國的患病率有逐年增高的趨勢，目前文獻報道為0.32%～0.36%[2]。甲氨蝶呤(MTX)是一種葉酸合成拮抗劑類抗腫瘤藥，具有確切的免疫抑制劑抗炎作用，目前臨床上較多的應用于RA的治療。MTX的常見不良反應包括消化道癥狀、肝損害、口腔潰瘍、脫發等等，限制了其臨床應用，部分研究發現聯合應用葉酸可以有效緩解MTX的不良反應[3]。本研究觀察了不同劑量MTX聯合葉酸治療RA的療效及不良反應發生情況，以期為臨床上MTX治療RA的方案選擇提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇百色縣人民醫院于2015年1月至2016年4月期間收治的102例RA患者為研究對象，其中男性41例，女性61例；年齡27～66歲；病程0.5～10年；所有患者均符合美國風濕病學會(ACR)制定的類風濕關節炎診斷標準[4]。排除標準：①近3個月內應用過MTX、糖皮質激素、非甾體類抗炎藥物治療的患者；②合并心肺、肝腎等重要臟器功能不全、血液系統疾病、其他免疫系統疾病、急慢性感染性疾病以及高血壓、糖尿病、消化性潰瘍、精神障礙的患者；③妊娠期及哺乳期患者。將上述患者根據隨機數表法分為A、B、C組，每組34例，其中A組男性14例，女性20例，年齡平均(46.1±4.1)歲，病程平均(6.1±1.8)年；B組中男性16例，女性18例，年齡平均(44.7±4.5)歲，病程平均(5.7±1.6)年；C組中男性11例，女性23例，年齡平均(46.3±5.1)歲，病程平均(6.4±2.2)年。三組患者在年齡、性別、病程等方面比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 A組患者予小劑量MTX治療，MTX，7.5 mg，頓服，每周1次；B組則予小劑量MTX聯合葉酸治療，MTX用法同A組，葉酸5 mg/次口服，1次/d；C組患者予大劑量MTX聯合葉酸治療，葉酸用法同B組，MTX，15 mg，頓服，1次/周。療程均為6個月。

1.3 觀察指標 比較三組患者臨床療效、治療前后類風濕因子(RF)水平的變化及不良反應發生情況。不良反應主要包括消化道癥狀(惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉)、肝損害、口腔潰瘍、脫發、白細胞減少等。

1.4 療效判斷標準[5]顯效指患者治療后主要臨床癥狀與體征改善率提高75%，血沉(ESR)與血清C反應蛋白(CRP)正常，或明顯改善及接近正常；有效指患者主要臨床癥狀與體征改善率提高50%～75%，ESR與CRP有所改善；緩解則指患者主要臨床癥狀與體征改善率提高30%～49%，ESR與CRP有或無改善；無效指患者治療后療效達不到上述標準甚至加重者。有效率=(顯效+有效)/總人數×100%。

1.5 統計學方法 應用SPSS19.0統計學軟件進行數據分析，計量資料以均數±標準差(±s)表示，兩樣本均數比較采用t檢驗，多組均數比較采用方差分析；計數資料采用百分數表示，率的比較采用χ2檢驗，均以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 三組患者治療前后的血清RF水平比較 治療前，三組患者血清RF水平比較差異無統計學意義(P＞0.05)；治療后，三組患者血清RF水平均較治療前明顯下降(P＜0.05)，但是三組間比較差異無統計學意義(P＞0.05)，見表1。

表1 三組患者治療前后血清RF水平的比較(±s，IU/mL)

表1 三組患者治療前后血清RF水平的比較(±s，IU/mL)

組別A組B組C組F值P值例數34 34 34治療前303.6±51.2 321.8±49.6 311.5±45.9 1.352＞0.05治療后128.4±34.8 124.6±31.7 119.5±33.9 0.500＞0.05 t值16.497 17.124 18.328 P值＜0.05＜0.05＜0.05

2.2 三組患者的治療效果及不良反應比較 治療后，三組患者間治療有效率比較差異無統計學意義(χ2=0.745，P＞0.05)。A組發生胃腸道不良反應5例，口腔潰瘍2例，脫發1例、肝功能異常1例、白細胞減少1例，不良反應發生率為29.41%；B組發生胃腸道不良反應2例，口腔潰瘍1例，不良反應發生率為8.82%；C組發生胃腸道不良反應4例，口腔潰瘍2例，脫發1例、肝功能異常1例，不良反應發生率為23.53%；B組不良反應發生率明顯低于A組和C組，差異有統計學意義(χ2=4.662、3.987，P＜0.05)，見表2。

表2 三組患者的治療效果及不良反應比較(例)

3 討 論

類風濕關節炎是一種慢性進行性自身免疫性疾病，以女性多發。本病主要表現為滑膜關節的慢性炎癥、增生，嚴重時可破壞關節軟骨、骨和關節囊而導致關節畸形和功能障礙。部分患者可有其他器官系統表現如結節、血管炎等，對患者的正常生活、工作及生活質量均造成嚴重影響[6-7]。本病的確切發病機制目前仍未完全明確，既往認為其發病與患者血清RF及其所形成的免疫復合物沉積于關節囊滑膜有關[8]，目前越來越重視T細胞亞群功能失調及炎癥反應在RA發病中的重要作用。RA的治療藥物主要包括有糖皮質激素、非甾體類抗炎藥、柳氮磺吡啶、雷公藤多甙等，但是臨床上發現單用上述藥物的療效并不理想[9]。

甲氨蝶呤是一種抗葉酸代謝細胞周期特異性藥物，臨床上廣泛應用于RA的治療。MTX可與二氫葉酸還原酶結合引起四氫葉酸的合成障礙，進而可抑制嘌呤的合成，減少胸腺嘧啶的合成，同時可減少炎癥因子的釋放，因而具有免疫抑制、抗炎等作用。周瓊竦[10]研究指出MTX可有效治療RA，可以單獨應用也可以聯合糖皮質激素、中藥等，均能起到較好的治療作用。ACR2012推薦中指出對于RA患者無論出于早期還是中晚期，均可選用MTX作為首選治療用藥。但是部分患者不能堅持服用MTX的最主要原因在于本藥的副作用，包括消化道癥狀(惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉)、肝損害、口腔潰瘍、脫發、白細胞減少等。因此，如何在保證MTX療效的基礎上減少其不良反應的影響是臨床研究的重點。近年來，有研究指出接受MTX治療的RA患者聯合應用葉酸治療可能會減輕MTX的不良反應，進而提高患者對MTX的耐受性及治療依從性[11]，但是其具體機制尚不明確。本研究對不同劑量MTX聯合葉酸治療RA的療效及不良反應進行了觀察，結果發現治療后三組患者血清RF水平均較治療前顯著下降(P＜0.05)，但是三組間比較差異無統計學意義(P＞0.05)。C組雖然治療有效率最高，但是與A組、B組比較差異無統計學意義(P＞0.05)；且C組的不良反應發生率高于B組，B組的不良發生率高于A組。說明使用小劑量的MTX治療RA療效與大劑量相當，但是減輕了不良反應發生率，而加用葉酸治療則可進一步緩解其不良反應。

綜上所述，小劑量甲氨蝶呤治療類風濕關節炎具有較好的臨床療效，且其不良反應發生率相對較低，加用葉酸治療可進一步降低MTX的不良反應，值得臨床推廣。

[1]閆慧明,王永福.不同年齡類風濕關節炎患者臨床特征分析[J].中國全科醫學,2012,15(20):2259-2261.

[2]孫建,劉東偉,劉章鎖,等.河南漯河地區中老年人群類風濕關節炎流行病學調查[J].中華醫學雜志,2013,93(41):3309-3311.

[3]周瑜博,廖軍,劉振峰.小劑量甲氨蝶呤聯合葉酸對老年類風濕關節炎患者類風濕因子和C-反應蛋白的影響[J].中國老年學雜志,2015,35(2):299-300.

[4]Aletaha D,Neogi T,SilmanAJ,et al.2010 RheumatoidArthritis Classification Criteria:an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative[J].Arthritis Rheum,2010,62(9):2569-2581.

[5]鄧雪蓉,周煒,王昱,等.類風濕關節炎在不同治療方案下的達標情況及影響因素分析[J].中華風濕病學雜志,2014,18(6):365-368.

[6]劉健,俞懷斌,張梅,等.543例類風濕關節炎多中心生活質量調查[J].中醫藥臨床雜志,2011,23(6):509-512.

[7]趙穎,李菁,吳慶軍,等.類風濕關節炎相關肺間質病變的危險因素、臨床和影像學特點[J].中華臨床免疫和變態反應雜志,2012,6(3):198-203.

[8]何應中,王麗,鄭國波,等.抗環瓜氨酸肽抗體、類風濕因子和抗核抗體檢測診斷類風濕關節炎的應用價值[J].國際檢驗醫學雜志,2011,32(12):1392-1394.

[9]丁菱,何善智,鐘偉秋.類風濕關節炎預后影響因素調查[J].現代診斷與治療,2012,23(7):1027-1028.

[10]周瓊竦.甲氨蝶呤聯合用藥治療類風濕關節炎療效觀察[J].現代中西醫結合雜志,2011,20(4):430-431.

[11]陳軍,唐茜,徐建華.血清葉酸同型半胱氨酸與類風濕關節炎心血管病變的關系[J].安徽醫學,2011,32(8):1083-1086.

Efficacy and side effects of different doses of methotrexate combined with folic acid in treatment of rheumatoid arthritis.

LI Xiao-ying,YANG Dan-dan,HUANG Jun-qiao,ZHU Zheng-xi.Department of Rheumatology and Immunology,People's Hospital of Baise,Baise 533000,Guangxi,CHINA

ObjectiveTo investigate the efficacy and adverse effects of methotrexate(MTX)combined with folic acid in the treatment of rheumatoid arthritis(RA).MethodsA total of 102 RA patients treated in our hospital from January 2015 to April 2016 were selected and divided into A,B,C group according to random number table,with 34 patients in each group,which were respectively given MTX 7.5 mg/week,MTX 7.5 mg/week+folic acid 5 mg/d,and MTX 15 mg/week+folic acid 5 mg/d,for 6 months.The clinical efficacy,rheumatoid factor(RF)levels and adverse reactions were compared among the three groups.ResultsAfter treatment,the serum RF levels in A,B,C group were significantly decreased compared with before treatment(P＜0.05),but there was no significant between-group difference in the three groups(P＞0.05).The effective rate in the three groups showed no significant difference(76.47%,79.41%,88.24%,respectively,P＞0.05).The side effect rate in B group was 8.82%,significantly lower than 29.41%in A group and 23.53%in C group(P＜0.05).ConclusionThe low dose MTX(7.5 mg/w)in the treatment of RA has good clinical efficacy and relatively low incidence of adverse reactions,and combined application of folic acid can further reduce the adverse reaction of MTX.

Rheumatoid arthritis;Methotrexate(MTX);Folic acid;Adverse reactions

R593.22

A

1003—6350（2017）20—3291—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.20.008

李曉英。E-mail：xiaoyinll@126.com

2017-03-17)